Strategies and progress towards the ideal orally active thrombin inhibitor

Current Pharmaceutical Design

Volumn 5, Issue 12, 1999, Pages 1043-1075

  Rewinkel, J B M ^a   Adang, A E P ^b  

^a Research and Development ^*  (Netherlands)

^b Research and Development   (Netherlands)

Author keywords

[No Author keywords available]

Indexed keywords

ALDEHYDE; ARGATROBAN; BENZAMIDINE; BORONIC ACID DERIVATIVE; CARBONYL DERIVATIVE; HETEROCYCLIC COMPOUND; SULFONAMIDE; THIOPHENE DERIVATIVE; THROMBIN; THROMBIN INHIBITOR;

ANTICOAGULATION; ARTICLE; DRUG ABSORPTION; DRUG BIOAVAILABILITY; DRUG DISTRIBUTION; DRUG SAFETY; HEMOSTASIS; HUMAN; NONHUMAN; PATHOGENESIS; PRIORITY JOURNAL; PROTEIN ANALYSIS; THROMBOGENESIS; THROMBOSIS;

ADMINISTRATION, ORAL; AMIDINES; ANIMALS; BIOLOGICAL AVAILABILITY; CLINICAL TRIALS; FIBRINOLYTIC AGENTS; GUANIDINE; HUMANS; SENSITIVITY AND SPECIFICITY; STRUCTURE-ACTIVITY RELATIONSHIP; THROMBIN;

EID: 0033378391     PISSN: 13816128     EISSN: None     Source Type: Journal    
DOI: None     Document Type: Article

References (149)

1. Jakubowski, J. A.; Smith, G. F.; Sall, D. J. Ann. Rep. Med. Chem. 1992, 27, 99.
2. Sixma, J. J.; de Groot, Ph. G. Thromb. Res. 1992, 67, 305.
3. Talbot, M. D.; Butler, K.D. DN&P 1990, 3, 357.
4. Kimball, S.D. Blood Coag. Fibrin, 1995, 6, 511.
5. Tapparelli, C.; Metternich, R.; Ehrhardt, C.; Cook, N. S. Trends Pharm. Sci. 1993, 14, 366.
6. Sanderson, P. E. J. ; Naylor-Olsen, A. M. Current Med. Chem., 1998, 5, 289
7. Menear, K. . Current Med. Chem., 1998, 5, 457.
8. Bode, W.; Mayr, I.; Baumann, U.; Huber, R.; Stone, S. R.; Hofsteenge, J. EMBO, 1989, 8, 3467.
9. Banner, D. W.; Hadváry, P. J. Biol. Chem., 1991, 266, 20085.
10. Stubbs, M. T.; Bode, W. Persp. Drug Disc. and Design, 1993, 1, 431.
11. Wiley, M. R.; Fisher, M. J. Exp. Opin. Ther. Patents, 1997, 7, 1265.
12. Kaiser, B. Drugs Fut. 1998, 23, 423.
13. a) Mosesson, M. W. Semin. Thromb. Hemost., 1993, 19, 361;
14. b) Maraganore, J. M. Thromb. Hemost., 1993, 70, 208.
15. The chymotrypsin-based numbering of Bode et al.[8] is used in this paper.
16. a) Bode, W.; Stubbs, M. T. Semin. Thromb. Hemost., 1993, 19, 321.;
17. b) Stubbs, M. T.; Bode, W. Semin. Thromb. Hemost., 1993, 19, 345.;
18. c) Stubbs, M. T.; Bode, W. Thromb. Res., 1993, 69, 1.
19. Bajusz, S; Szell, E.; Bragdy, D.; Barabás, E.; Horvath, G.; Dioszeg, M.; Fittler, Z.; Szabo, G.; Juhasz, A.; Tomori, E.; Szilagyi, G. J. Med. Chem., 1990, 33, 1729.
20. th Eur. Pept. Symp. 1982, Blaja, K. and Malon, P. (Eds.), Walter de Gruyter & Co. Berlin - New York 1983, 643.
21. Wiley, M. R.; Chirgadze, N. Y.; Clawson, D. K.; Craft, T. J.; Gifford-Moore, D. S.; Jones, N. D.; Olkowski, J. L.; Schacht, A. L.; Weir, L. C.; Smith, G. F. Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995, 5, 2835.
22. Hijikata-Okunomiya, A.; Okamoto, S. Semin. Thromb. Hemost. 1992, 18, 135.
23. Stürzebecher, J.; Markwardt, F.; Voigt, B.; Wagner, G.; Walsmann, P. Thromb. Res., 1983, 29, 635.
24. Hauptmann, J.; Markwardt, F. Semin. Thromb. Hemost. 1992, 18, 200.
25. Stone, S. R.; Tapparelli, C. J. Enzyme Inhibition 1995, 9, 3.
26. Tucker, T. J.; Lumma, W. C.; Lewis, S. D.; Gardell, S. J.; Lucas, B. J.; Baskin, E. P.; Weltmann, R.; Lynch, J. J.; Lyle, E. A.; Appleby, S. D.; Chen, I.-W.; Dancheck, K. B.; Vacca, J. P. J. Med. Chem., 1997, 40, 1565.
27. th RCS-SCI Medicinal Chemistry Symposium Cambridge, UK, 1997
28. a) Navia, M. A.; Chaturvedi, P. R. DDT, 1996, 1, 179;
29. b) Chan, O. H.; Stewart, B. H. . DDT, 1996, 1, 461;
30. c) Fecik, R. A.; Frank, K. E.; Gentry, E. J.; Menon, S. R.; Mitscher, L. A.; Telikepalli, H. Med. Res. Rev., 1998, 18, 149.
31. Pauletti, G. M.; Gangwar, S.; Siahaan, T. J.; Aubé, J.; Borchardt, R. T. Adv. Drug Del. Rev., 1997, 27, 235.
32. Swaan, P. W.; Tukker, J. J. J. Pharm. Sci., 1997, 86, 596.
33. Lipinski, C. A.; Lombardo, F.; Dominy, B. W.; Feeney, P. J. Adv. Drug Del. Rev., 1997, 23, 3.
34. Palm, K.; Luthman, K.; Ungell, A.-L.; Strandlund, G.; Beigi, F.; Lundahl, P.; Artursson, P. J. Med. Chem., 1998, 41, 5382.
35. Das, J.; Kimball, S.D. Bioorg. Med. Chem. 1995, 3, 999.
36. Pozsgay, M.; Szabo, G.C.S.; Bajusz, S.; Simonsson, R. Eur. J. Biochem. 1981, 115, 491.
37. Bajusz, S.; Barabas, E.; Tolnay, P.; Szell, E.; Bagdy, D. Int. J. Peptide Protein Res. 1978, 12, 217.
38. Shuman, R.T.; Rothenberger, R.B.; Jackson, C.V.; Roberts, E.W.; Singer, B.; Lucas, R.A.; Kurz, K.D. In Peptides: Chemistry, Structure and Biology: Kaumaya, P.T.P., Hodges, R.S. (Eds); Mayflower Scientific Ltd. Kingswinford, 1996, 215.
39. Kurz, K. D.; Smith, T.; Shuman, R. T.; Wilson, A. Blood, 1995, 86, Suppl., Abstr. 3663.
40. Balasubramanian, N.; St Laurent, D.R.; Federici, M.E.; Meanwell, N.A.; Wright, J.J.; Schumacher, W.A.; Seiler, S.M. J. Med. Chem. 1993, 36, 300.
41. Cousins, G.R.; Friedrichs, G.S.; Sudo, Y.; Rebello, S.S.; Rote, W.E.; Vlasuk, G.P.; Nolan, T.G.; Mendoza, M.; Lucchesi, B.R. Circulation 1996, 94, 1705.
42. Semple, J.E.; Rowley, D.C.; Brunck, T.K.; Ha-Uong, T.; Minami, N.K.; Owens, T.D.; Tamura, S.Y.; Goldman, E.A.; Siev, D.V.; Ardecky, R.J.; Carpenter, S.H.; Ge, Y.; Richard, B.M.; Nolan, T.G.; Hakanson, K.; Tulinsky, A.; Nutt, R.F.; Ripka, W.C. J. Med. Chem. 1996, 39, 4531.
43. Tamura, S.Y.; Semple, J.E.; Reiner, J.E.; Goldman, E.A.; Brunck, T.K.; Lim-Wilby, M.S.; Carpenter, S.H.; Rote, W.E.; Oldeshulte, G.L.; Richard, B.M.; Nutt, R.F.; Ripka, W.C. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 1543.
44. Tamura, S.Y.; Goldman, E.A.; Brunck, T.K.; Ripka, W.C.; Semple, J.E. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 331.
45. Levy, O.E.; Semple, J.E.; Lim, M.L.; Reiner, J.; Rote, W.E.; Dempsey, E.; Richard, B.M.; Zhang, E.; Tulinsky, A.; Ripka, W.C.; Nutt, R.F. J. Med. Chem. 1996, 39, 4527.
46. Kettner, C.; Mersinger, L.; Knabb, R. J. Biol. Chem. 1990, 265, 18289.
47. Galemmo, R.A.; Fevig, J.M.; Carini, D.J.; Cacciola, J.; Wells, B.L.; Hillyer, G.L.; Buriak, J.; Rossi, K.A.; Stouten, P.F.W.; Alexander, R.S.; Hilmer, R.; Bostrom, L.; Abelman, M.M.; Lee, S-L.; Weber, P.C.; Kettner, C.A.; Knabb, R.M.; Wexler, R.R. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 2913.
48. Verbeuren, T.; Vallez, M.; Rupin, A.; Versluys, D.; Denanteuil, G. Thromb. Hemost. 1997, Suppl. 96.
49. Tapparelli, C.; Powling, P.; Gfeller, P.; Metternich, R. Thromb. Hemost. 1991, 65, 774.
50. Weber, P.C.; Lee, S-L.; Lewandowski, F.A.; Schadt, M.C.; Chang, C-H.; Kettner, C.A. Biochemistry 1995, 34, 3750.
51. De Nanteuil, G.; Lila, C.; Gloanec, P.; Laubie, M.; Verbeuren, T.; Simonet, S.; Rupin, A. EP688788, 1995.
52. Dominguez, C.; Carini, D.J.; Weber, P.C.; Knabb, R.M.; Alexander, R.S.; Kettner, C.A.; Wexler, R.R. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 79.
53. Deadman, J.J.; Elgendy, S.; Goodwin, C.A.; Green, D.; Baban, J.A.; Patel, G.; Skordalakes, E.; Chino, N.; Claeson, G.; Kakkar, V.V.; Scully, M.F. J. Med. Chem. 1995, 38, 1511.
54. Lee, S-L.; Alexander, R.S.; Smallwood, A.; Trievel, R.; Mersinger, L.; Weber, P.C.; Kettner, C. Biochemistry 1997, 36, 13180.
55. Iwanowicz, E.J.; Lin, J.; Roberts, D.G.M.; Michel, I.M.; Seiler, S.M. . Bioorg. Med. Chem. Lett. 1992, 2, 1607.
56. Fusetani, N.; Matsunaga, S. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 7053.
57. Peet, N.P.; Burkhart, J.P.; Angelastro, M.R.; Giroux, E.L.; Mehdi, S.; Bey, P.; Kolb, M.; Neises, B.; Schirlin, D. J. Med. Chem. 1990, 33, 394.
58. Jones, D.M.; Atrash, B.; Ryder, H.; Teger-Nilsson, A-C.; Gyzander, E.; Szelke, M. J. Enzyme Inhib. 1995, 9, 43.
59. Brady, S.F.; Sisko, J.T.; Stauffer, K.J.; Colton, C.D.; Qiu, H.; Lewis, S.D.; Ng, A.S.; Shafer, J.A.; Bogusky, M.J.; Veber, D.F.; Nutt, R.F. Bioorg. Med. Chem. 1995, 3, 1063.
60. Adang, A.E.P.; van Dinther, T.G.; Visser, A.; Vogel, G.M.T.; Smit, M.J.; Noach, A.B.J.; Peters, J.A.M.; Rewinkel, J.B.M.; van Aelst, S.F.; Grootenhuis, P.D.J.; Kelder, J.; van Boeckel, C.A.A.; Meuleman, D.G. Abstract and poster presentation XVth EFMC Int. Symp. Med. Chem. Edinburgh 1998.
61. Brady, S.F.; Lewis, S.D.; Colton, C.D.; Stauffer, K.J.; Sisko, J.T.; Ng, A.S.; Homnick, C.F.; Bogusky, M.J.; Shafer, J.A.; Veber, D.F.; Nutt, R.F. In Proceedings of the fourteenth American Peptide Symposium, June 18-23, Kaumaya, P.T.P.; Hodges, R.S. (Eds); Mayflower Scientific Ltd, Kingswinford, 1995, 331.
62. Bachard, B.; Doherty, A. M.; Siddiqui, M. A.; Edmunds, J. J. Patent, WO 9828326, 1999.
63. Hakansson, K.; Tulinsky, A.; Abelman, M.M.; Miller, T.A.; Vlasuk, G.P.; Bergum, P.W.; Lim-Wilby, M.S.L.; Brunck, T.K. Bioorg. Med. Chem. 1995, 3, 1009.
64. Costanzo, M.J.; Maryanoff, B.E. WO 9640742, 1996.
65. Costanzo, M.J.; Maryanoff, B.E.; Hecker, L.R.; Schott, M.R.; Yabut, S.C.; Zhang, H-C.; Andrade-Gordon, P.; Kauffman, J.A.; Lewis, J.M.; Krishnan, R.; Tulinsky, A. J. Med. Chem. 1996, 39, 3039.
66. Tamura, S.Y.; Shamblin, B.M.; Brunck, T.K.; Ripka, W.C. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 1359.
67. Akiyama, Y.; Tsutsumi, S.; Hatsushiba, E.; Ohuchi, S.; Okonogi, T. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 533.
68. th national meeting, Boston, MA, USA, 1998.
69. a) Plummer, J. S.; Berryman, K. A.; Cai, C.; Cody, W. L.; DiMaio, J.; Doherty, A. M.; Edmunds, J. J.; He, J. X.; Holland, D. R.; Levesque, S.; Kent, D. R.; Narasimhan, L. S.; Rubin, J. R.; Rapundalo, S. T.; Siddiqui, M. A.; Susser, A.; St-Denis, Y.; Winocur, P. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 3414;
70. b) Plummer, J. S.; Berryman, K. A.; Cai, C.; Cody, W. L.; DiMaio, J.; Doherty, A. M.; Eaton, S.; Edmunds, J. J.; Holland, D. R.; Lafleur, D.; Levesque, S.; Narasimhan, L. S.; Rubin, J. R.; Rapundalo, S. T.; Siddiqui, M. A.; Susser, A.; St-Denis, Y.; Winocur, P. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 835.
71. Kahn, M. WO 9630396, 1996.
72. Annual Drug Data Report 1997, 255053, 992.
73. Annual Drug Data Report 1997, 255630, 994.
74. B. Neises, B.; Tarnus, C. Thromb. Hemost. 1991, 65, 1290 Abs. 2153.
75. Malikyil, J.A.; Burkhart, J.P.; Schreuder, H.A.; Broersma, R.J.; Tardif, C.; Kutcher, L.W.; Mehdi, S.; Schatzman, G.L.; Neises, B.; Peet, N.P. Biochemistry 1997, 1034.
76. Altenburger, J.M.; Schirlin, D. Tet. Lett. 1991, 32, 7255.
77. Kettner, C.; Shaw, E. Thromb. Res. 1979, 14, 969.
78. Klein, S.I.; Dener, J.M.; Molino, B.F.; Gardner, C.J.; D'Alisa, R.; Dunwiddie, C.T.; Kasiewski, C.; Leadley, R.J. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 2225.
79. Steinmetzer, T.; Konishi, Y. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 1677.
80. Cheng, L.; Goodwin, C.A.; Scully, M.F.; Kakkar, V.V.; Claeson, G. Tet. Lett. 1991, 32, 7333.
81. Wang, C-L.J.; Taylor, T.L.; Mical, A.J.; Spitz, S.; Reilly, T.M. Tet. Lett. 1992, 33, 7667.
82. Bajusz, S.; Szell, E.; Barabas, E.; Bagdy, D.; Nagy, Z.M.US 4346078, 1983.
83. Teger-Nilsson, A.C.; Bylund, R.; Gustafsson, D.; Gyzander, E.; Eriksson, U. Thromb. Res. 1997, 85, 133.
84. Antonsson, K.T.; Bylund, R.E.; Gustafsson, N.D.; Nilsson, N.O. WO 9429336, 1994.
85. Wiley, M.R.; Chirgadze, N.Y.; Clawson, D.K; Craft, T.J.; Gifford-Moore, D.S.; Jones, N.D.; Olkowski, J.L.; Schacht, A.L.; Weir, L.C.; Smith, G.F. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1995, 5, 2835.
86. Boehm, H.; Hoekkken, H. W.; Hornberger, W.; Koser, S.; Mack, H.; Pfeiffer, T.; Seitz, W.; Zierke, T. WO9535309, 1995.
87. Ohshima, M.; Iwase, N.; Sugiyama, S.; Sugawara, K.; Okitsu, M.; Tamao, Y.; Morinaka, Y. EP-669317, 1995.
88. Eriksson, H.; Eriksson, U.; Frison, L.; Thorsen, M. Thromb. Hemost. 1997, Suppl., 591.
89. Koo, B.A.; Min, J.K.; Hong, W.S.; Ryu, E.J.; Nam, W.H.; Kim, J.M. WO9745424, 1998.
90. Brown, A. D.; Danilewicz, J. C.; Fish, P. V. WO9716444, 1997.
91. Smith, G. F.; Wiley, M. R.; Schacht, A. L.; Shuman, R. T. WO 9523609, 1995.
92. Wagner, J.; Kallen, J.; Ehrhardt, C.; Evenou, J-P.; Wagner, D. J. Med. Chem. 1998, 41, 3664.
93. Das, J.; Kimball, S. D.; Lau, W. F. US 5691356, 1997.
94. Tucker, T. J.; Lumma, W. C.; Mulichak, A. M.; Chen, Z.; Naylor-Olsen, A. M.; Lewis, S. D.; Lucas, R.; Freidinger, R.M.; Kuo, L. C. J. Med. Chem., 1997, 40, 830.
95. Brady, S.F.; Stauffer, K.J.; Lumma, W. C.; Smith, G. M.; Ramjit, H. G.; Lewis, S. D.; Lucas, B. J.; Gardell, S. J.; Lyle, E. A.; Appleby, S. D.; Cook, J. J.; Holahan, M. A.; Stranieri, M. T.; Lynch, J. J.; Lin, J. H.; Chen, I.-W.; Vastag, K.; Naylor-Olsen, A. M.; Vacca, J. P. J. Med. Chem., 1998, 41, 401.
96. Tucker, T. J.; Lumma, W. C.; Lewis, S. D.; Gardell, S. J.; Lucas, B. J.; Sisko, J. T.; Lynch, J. J.; Lyle, E. A.; Baskin, E. P.; Woltmann, R. F.; Appleby, S. D.; Chen, I.-W.; Dancheck, K. B.; Naylor-Olsen, A. M.; Krueger, J. A.; Cooper, C. M.; Vacca, J. P. J. Med. Chem., 1997, 40, 3687.
97. Sanderson, P. E. J.; Dyer, D. L.; Naylor-Olsen, A. M.; Vacca, J. P.; Gardell, S. J.; Lewis, S. D.; Lucas, B. J.; Lyle, E. A.; Lynch, J. J.; Mulichak, A. M. Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7, 1497.
98. a) Feng, D.-F.; Gardell, S. J.; Lewis, S. D.; Bock, M. G.; Chen, Z.; Freidinger, R.M.; Naylor-Olsen, A. M.; Ramjit, H. G.; Woltmann, R.; Baskin, E. P.; Lynch, J. J.; Lucas, R.; Schafer, J. A.; Dancheck, K. B.; Chen, I.-W.; Mao, S.-S.; Krueger, J. A.; Hare, T. R.; Mulichak, A. M.; Vacca, J. P. J. Med. Chem., 1997, 40, 3733;
99. b) Lumma, W. C.: Witherup, K. M.; Tucker, T. J.; Brady, S. F.; Sisko, J. T.; Naylor-Olsen, A. M.; Lewis, S. D.; Lucas, B. J.; Vacca, J. P. J. Med. Chem., 1998, 41, 1011.
100. Tucker, T. J.; Brady, S. F.; Lumma, W. C.; Lewis, S. D.; Gardell, S. J.; Naylor-Olsen, A. M.; Yan, Y.; Sisko, J. T.; Stauffer, K. J.; Lucas, B. J.; Lynch, J. J.; Cook, J. J.; Stranieri, M. T.; Holahan, M. A.; Lyle, E. A.; Baskin, E. P.; Chen, I.-W.; Dancheck, K. B.; Krueger, J. A.; Cooper, C. M.; Vacca, J. P. J. Med. Chem., 1998, 41, 3210.
101. Sanderson, P. E. J.; Cutrona, K. J.; Dorsey, B. D.; Dyer, D. L.; McDonough, C. M.; Naylor-Olsen, A. M.; Chen, I.-W.; Cheng, Z.; Cook, J. J.; Gardell, S. J.; Krueger, J. A.; Lewis, S. D.; Lin, J. H.; Lucas, B. J.; Lyle, E. A.; Lynch, J. J.; Stranieri, M. T.; Vastag, K.; Schafer, J. A.; Vacca, J. P. Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 817.
102. Isaacs, R. C. A.; Cutrona, K. J.; Newton, C. L.; Sanderson, P. E. J.; Solinsky, M. G.; Baskin, E. P.; Chen, I.-W.; Cooper, C. M.; Cook, J. J.; Gardell, S. J.; Lewis, S. D.; Lucas, B. J.; Lyle, E. A.; Lynch, J. J.; Naylor-Olsen, A. M.; Stranieri, M. T.; Vastag, K.; Vacca, J. P. Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 1719.
103. Sanderson, P. E. J.; Lyle, E. A.; Cutrona, K. J.; Dyer, D. L.; Dorsey, B. D.; McDonough, C. M.; Naylor-Olsen, A. M.; Chen, I.-W.; Cheng, Z.; Cook, J. J.; Cooper, C. M.; Gardell, S. J.: Hare, T. R.; Krueger, J. A.; Lewis, S. D.; Lin, J. H.; Lucas, B. J.; Lyle, E. A.; Lynch, J. J.; Stranieri, M. T.; Vastag, K.; Yan, Y.; Schafer, J. A.; Vacca, J. P. J. Med. Chem., 1998, 41, 4466.
104. Schacht, A.L.; Smith, G.F.; Wiley, M.R. US 5707966, 1995.
105. Andisik, D.W.; Bernstein, P.R.; Bryant, C.B.; Ceccarelli, C.; Damewood, J.R.; Edwards, P.D. J. Med. Chem., 1994, 37, 1259.
106. Adang, A.E.P.; Lucas, H.; de Man, A.P.A.; Engh, R.A.; Grootenhuis, P.D.J. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 3603.
107. a) Hursting, M.J.; Alford, K.L.; Becker, J.C.P.; Brooks, R.L.; Joffrion, J.L.; Knappenberger, G.D.; Kogan, P.W.; Kogan, T.P.; McKinney, A.A.; Schwarz, R.P. Semin. Thromb. Hemost. 1997, 23, 503;
108. b) Matsuo, T.; Koide, M.; Kario, K. Semin. Thromb. Hemost. 1997, 23, 517.
109. Stürzebecher, J.; Prasa, D.; Wikström, P.; Vieweg, H. J. Enzyme Inhib. 1995, 9, 87.
110. Bergner, A.; Bauer, M.; Brandstetter, H.; Stürzebecher, J.; Bode, W.J. J. Enzyme Inhib. 1995, 9, 101.
111. Stürzebecher, J.; Prasa, D.; Hauptmann, J.; Vieweg, H.; Wikström, P J. Med. Chem. 1997, 40, 3091.
112. th Symposium University of Hertfordshire, Hatfield, UK, 1998; Mc Elroy, A., Medicinal Chemistry, XVth EFMC International Symposium, Edinburgh, Scotland, UK, 1998.
113. th Symposium University of Hertfordshire, Hatfield, UK, 1998; Mc Elroy, A., Medicinal Chemistry, XVth EFMC International Symposium, Edinburgh, Scotland, UK, 1998.
114. th Symposium University of Hertfordshire, Hatfield, UK, 1998; Mc Elroy, A., Medicinal Chemistry, XVth EFMC International Symposium, Edinburgh, Scotland, UK, 1998.
115. th Symposium University of Hertfordshire, Hatfield, UK, 1998; Mc Elroy, A., Medicinal Chemistry, XVth EFMC International Symposium, Edinburgh, Scotland, UK, 1998.
116. Misra, R.N.; Kelly, Y.F.; Brown, B.R.; Roberts, D.G.M.; Cong, S.; Seiler, S.M. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994, 4, 2165.
117. Kim, K.S.; Moquin, R.V.; Qian, L.; Morrison, R.A.; Seiler, S.M.; Roberts, D.G.M.; Ogletree, M.L.; Youssef, S.; Chong, S. . Med. Chem. Res. 1996, 377.
118. Kim, S.; Hwang, S. Y.; Kim, Y.K.; Oh, Y.S. Bioorg. Med. Chem. Lett.. 1997, 7, 769.
119. a) Kim, I.-C.; Oh, Y.S.; Yun, M.; Hwang, S.Y.; Hong, S.; Lee, Y.K.; Lee, K.; Kim, S.; Yoo, Y.J.; Yoon, K.H.; Kim, D.S.; Lee, C.H. Circulation 1997, 96, I-41;
120. b) Oh, Y.S.; Yun, M.; Hwang, S.Y.; Hong, S.; Shin, Y.; Lee, K.; Yoon, K.H.; Yoo, Y.J.; Kim, D.S.; Lee, S.H.; Lee, Y.H.; Park, H.D.; Lee, C.H.; Lee, S.K.; Kim, S. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 631.
121. McClanahan, T.B.; Ignasiak, D.P.; Mertz, T.E.; Juneau, P.L. Circulation 1997, 96, I-41.
122. Lee, K.; Hwang, S.Y.; Hong, S.; Hong, C.Y.; Lee, C.-S.; Shin, Y.; Kim, S.; Yun, M.; Yoo, Y.J.; Kang, M.; Oh, Y.S. Bioorg. Med. Chem. 1998, 6, 869.
123. Lee, K.; Jung, W.-H.; Park, C. W.; Hong, C. Y.; Kim, I. C.; Kim, S.; Oh, Y. S.; Kwon, O H.; Lee, S.-H.; Park, H. D.; Kim, S. W.; Lee, Y. H.; Yoo, Y. J.. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 2563.
124. Stürzebecher, J.; Horn, H.; Walsmann, P.; Voigt, B.; Markwart, F.; Wagner, G. Pharmazie 1988, 43, 782.
125. Kim, S.; Hong, C.Y.; Lee, E.J.; Koh, J.S. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 735.
126. Lee, K.; Hwang, S.Y.; Park, C.W. Bioorg. Med. Chem. Lett 1999, 9, 1013.
127. Ambler, J.; Bentley, D.; Brown, L.; Dunnet, K.; Farr, D.; Janus, D.; Le Grand, D.; Menear, .; Mercer, M.; Talbot; Tweed, M. ;Wathey, B. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 1103.
128. Ambler, J.; Brown, L.; Butler, P.; Farr, D.; Dunnet, K.; Le Grand, D.; Janus, D.; Jones, D.; Menear, .; Mercer, M.; Smith, G.; Talbot; Tweed, M.; Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 3583.
129. Ambler, J.; Baker, E.; Bentley, D.; Brown, L.; Butler, K.; Butler, P.; Farr, D.; Dunnet, K.; Le Grand, D.; Hayler, J.; Janus, D.; Jones, D.; Menear, K.; Mercer, M.; Smith, G.; Talbot; Tweed, M. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 737.
130. Ambler, J.; Brown, L.; Cockcroft, X.-L.; Grütter, M.; Hayler, J.; Janus, D.; Jones, D.; Kane, P.; Menear, K.; Priestle, J.; Talbot; Walker, C.V.; Wathey, B. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 1317.
131. van Boeckel C. A. A.; van Galen, P. J. M.; Rewinkel, J. B. M. WO 9847876, 1998.
132. Rewinkel, J.B.M.; Lucas, H.; Smit, M.J. ; Noach, A.B.J.; van Dinther, T.G.; Rood, A.M.M.; Jenneboer, A.J.S.M.; van Boeckel, C.A.A. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 2837.
133. Reers, M.; Koschinsky, R.; Dickneite, G.; Hoffmann, D.; Czech, J.; Strüber W. J. Enzyme Inhib. 1995, 9, 61.
134. th, 94, 643.
135. Walter, E.; Kissel, T.; Reers, M.; Dickneite, G.; Hoffmann, D.; Strüber W. Pharm. Res. 1995, 12, 360.
136. Eckhardt, U.; Strüber W.; Dickneite, G.; Reers, M.; Petzinger, E. Biochem. Pharm. 1996, 52, 85.
137. Rewinkel, J.B.M.; Lucas, H.; van Galen, P.J.M.; Noach, A.B.J.; van Dinther, T.G.; Rood, A.M.M.; Jenneboer, A.J.S.M.; van Boeckel, C.A.A. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 685.
138. Dominguez, C.; Duffy, D.E., Alexander, R.S.; Galemmo, R.A.; Park, J.M.; Wong, P.C.; Amparo, E.C.; Knabb, R.M.; Luettgen, J.; Wexler, R. . Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 925.
139. von der Saal, W.; Kucznierz, R.; Leinert, H.; Engh, R. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 1283.
140. Weber, I.R.; Neidlein, R.; von der Saal, W.; Grams, F.; Leinert, H.; Strein, K.;Engh, R.A.; Kucznierz, R. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 1613.
141. Engh, R.A.; Brandstetter, H.; Sucher, G.; Eichinger, A.; Baumann, U. Bode, W.; Huber, R.; Poll, T.; Rudolph, R.; von der Saal, W. Structure 1996, 4, 1353.
142. Lu, T.; Tomczuk, B.; Illig, C.R.; Bone, R.; Myrphy, L.; Spurlino, J.; Salemme, F.R.; Soll, R.M. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 1595.
143. th National Meeting, Dallas, USA, 1998.
144. Pass, M. Patel, V.; Watson, N.S. WO 9722589, 1997.
145. Sall, D.J.; Bastian, J.A.; Briggs, S.L.; Buben, J.A.; Chirgadze, N.Y.; Clawson, D.K.; Denney, M.L.; Giera, D.D.; Gifford-Moore, D.S.; Harper, R.W.; Hauser, K.L.; Klimkowski, V.J.; Kohn, T.J.; Lin, H.-S.; McCowan, J.R.; Palkowitz, A.D.; Smith, G.F.; Takeuchi, K.; Thrasher, K.J.; Tinsley, J.M.; Utterback, B.G.; Yan, S.-C.B.; Zhang, M. J. Med. Chem. 1997, 40, 3489.
146. Takeuchi, K.; Kohn, T.J.; Sall, D.J.; Denney, M.L.; McCowan, J.R.; Smith, G.F.; Gifford-Moore, D.S. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 759.
147. Zhang, M.; Bailey, D.L.; Bastian, J.A.; Briggs, S.L.; Chirgadze, N.Y.; Clawson, D.K.; Denney, M.L.; Gifford-Moore, D.S.; Harper, R.W.; Johnson, L.M.; Klimkowski, V.J.; Kohn, T.J.; Lin, H.-S.; McCowan, J.R.; Richett, M.E.; Sall, D.J.; Smith, A.J.; Smith, G.F.; Snyder, D.W.; Takeuchi, K.; Utterback, B.G.; Yan, S.-C. B. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 775.
148. Weir, M. P.; Bethell, S. S.; Cleasby, A.; Campbell, C. J.; Dennis, R. J.; Dix, C. J.; Finch, H.; Jhoti, H.; Mooney, C. J.; Patel, S.; Tang, C.-M.; Ward, M.; Wonacott, A. J.; Wharton, C. W., Biochemistry, 1998, 37, 6645.
149. Pass, M.; Bolton, R. E.; Coote, S. J.; Finch, H.; Hindley, S.; Lowdon, A.; McDonald, E.; McLaren, J.; Owen, M.; Pegg, N. A.; Mooney, C. J.; Tang, C.-M.; Parry, S; .; Patel, S. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 431.