Profound methyl effects in drug discovery and a call for new C-H methylation reactions

Angewandte Chemie - International Edition

Volumn 52, Issue 47, 2013, Pages 12256-12267

  Schönherr, Heike ^b   Cernak, Tim ^a  

^a MERCK RESEARCH LABORATORIES   (United States)

^b NewYork Presbyterian Hospital   (United States)

Author keywords

alkylation; C H activation; conformations; drug discovery; methyl groups

Indexed keywords

C-H ACTIVATION; DRUG DISCOVERY; METHYL GROUP; METHYLATION REACTION; ORDERS OF MAGNITUDE; SMALL MOLECULES; SMALL-MOLECULE DRUGS; SYNTHETIC CHEMISTRY;

ACTIVATION ANALYSIS; ALKYLATION; CONFORMATIONS; METHYLATION; MOLECULES;

FUNCTIONAL GROUPS;

CARBON; HYDROGEN; METHYLTRANSFERASE;

ALKYLATION; C H ACTIVATION; CHEMISTRY; CONFORMATIONS; DRUG DEVELOPMENT; HYDROGEN BOND; METABOLISM; METHYL GROUPS; METHYLATION; MOLECULAR LIBRARY; QUANTUM THEORY; REVIEW;

ALKYLATION; C H ACTIVATION; CONFORMATIONS; DRUG DISCOVERY; METHYL GROUPS;

CARBON; DRUG DISCOVERY; HYDROGEN; HYDROGEN BONDING; METHYLATION; METHYLTRANSFERASES; QUANTUM THEORY; SMALL MOLECULE LIBRARIES;

EID: 84887566303     PISSN: 14337851     EISSN: 15213773     Source Type: Journal    
DOI: 10.1002/anie.201303207     Document Type: Review

References (121)

1. E. Vitaku, E.A. Ilardi, J.T. Njaroarson, "Top 200 Pharmaceutical Products by US Retail Sales in 2011 ", http://cbc.arizona.edu/njardarson/ group/top-pharmaceuticals-poster
2. for the 2008 edition, see, N. A. McGrath, M. Brichacek, J. T. Njardarson, J. Chem. Educ. 2010, 87, 1348-1349.
3. E. J. Barreiro, A. E. Kümmerle, C. A. M. Fraga, Chem. Rev. 2011, 111, 5215-5246.
4. A. W. Alberts, J. Chen, G. Kuron, V. Hunt, J. Huff, C. Hoffman, J. Rothrock, M. Lopez, H. Joshua, E. Harris, A. Patchett, R. Monaghan, S. Currie, E. Stapley, G. Albers-Schonberg, O. Hensens, J. Hirshfield, K. Hoogsteen, J. Liesch, J. Springer, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1980, 77, 3957-3961
5. A. Endo, J. Antibiot. 1980, 33, 334-336
6. 1/2 value see
7. A. Gomtsyan, E. K. Bayburt, R. Keddy, S. C. Turner, T. K. Jinkerson, S. Didomenico, R. J. Perner, J. R. Koenig, I. Drizin, H. A. McDonald, C. S. Surowy, P. Honore, J. Mikusa, K. C. Marsh, J. M. Wetter, C. R. Faltynek, C.-H. Lee, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 3894-3899
8. A. Bahl, P. Barton, K. Bowers, M. V. Caffrey, R. Denton, P. Gilmour, S. Hawley, T. Linannen, C. A. Luckhurst, T. Mochel, M. W. D. Perry, R. J. Riley, E. Roe, B. Springthorpe, L. Stein, P. Webborn, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 6694-6699.
9. R. W. Friesen, C. Brideau, C. C. Chan, S. Charleson, D. Deschanes, D. Dub, D. Ethier, R. Fortin, J. Y. Gauthier, Y. Girard, R. Gordon, G. M. Greig, D. Riendeau, C. Savoie, Z. Wang, E. Wong, D. Visco, L. J. Xu, R. N. Young, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 2777-2782.
10. For a discussion on the effects of methylation and branching on solubility, see, P. M. Ginnings, R. Baum, J. Am. Chem. Soc. 1937, 59, 1111.
11. L. Li, C. Beaulieu, M.-C. Carriere, D. Denis, G. Greig, D. Guay, G. O'Neill, R. Zamboni, Z. Wang, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 7462-7465; for other recent examples of installing a methyl group to improve selectivity, see
12. L. Zhang, M. A. Brodney, J. Candler, A. C. Doran, A. J. Duplantier, I. V. Efremov, E. Evrard, K. Kraus, A. H. Ganong, J. A. Haas, A. N. Hanks, K. Jenza, J. T. Lazzaro, N. Maklad, S. A. McCarthy, W. Qian, B. N. Rogers, M. D. Rottas, C. J. Schmidt, J. A. Siuciak, F. D. Tingley III, A. Q. Zhang, J. Med. Chem. 2011, 54, 1724-1739
13. I. Shamovsky, C. de Graaf, L. Alderin, M. Bengtsson, H. Bladh, L. Börjesson, S. Connolly, H. J. Dyke, M. van den Heuvel, H. Johansson, B.-G. Josefsson, A. Kristoffersson, T. Linnanen, A. Lisius, R. Männikköo, B. Nordén, S. Price, L. Ripa, D. Rognan, A. Rosendahl, M. Skrinjar, K. Urbahns, J. Med. Chem. 2009, 52, 7706-7723
14. J. R. Bencsik, D. Xiao, J. F. Blake, N. C. Kallan, I. S. Mitchell, K. L. Spencer, R. Xu, S. L. Gloor, M. Martinson, T. Risom, R. D. Woessner, F. Dizona, W.-I. Wua, G. P. A. Vigers, B. J. Brandhuber, N. J. Skelton, W. W. Prior, L. J. Murray, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 7037-7041
15. A. Pasternak, S. D. Goble, M. Struthers, P. P. Vicario, J. M. Ayala, J. Di Salvo, R. Kilburn, T. Wisniewski, J. A. DeMartino, S. G. Mills, L. Yang, ACS Med. Chem. Lett. 2010, 1, 14-18.
16. A. J. Goodman, B. Le Bourdonnec, R. E. Dolle, ChemMedChem 2007, 2, 1552-1570
17. S. M. McElvain, D. H. Clemens, J. Am. Chem. Soc. 1958, 80, 3915-3923.
18. M. R. Wood, C. R. Hopkins, J. T. Brogan, P. J. Conn, C. W. Lindsley, Biochemistry 2011, 50, 2403-2410.
19. C. J. Smith, A. Ali, M. L. Hammond, H. Li, Z. Lu, J. Napolitano, G. E. Taylor, C. F. Thompson, M. S. Anderson, Y. Chen, S. S. Eveland, Q. Guo, S. A. Hyland, D. P. Milot, C. P. Sparrow, S. D. Wright, A.-M. Cumiskey, M. Latham, L. B. Peterson, R. Rosa, J. V. Pivnichny, X. Tong, S. S. Xu, P. J. Sinclair, J. Med. Chem. 2011, 54, 4880-4895.
20. G. Némethy, Angew. Chem. 1967, 79, 260-271
21. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1967, 6, 195-206
22. N. T. Southall, K. A. Dill, A. D. J. Haymet, J. Phys. Chem. B. 2002, 106, 521-533.
23. C. Hansch, Acc. Chem. Res. 1993, 26, 147-153
24. C. Hansch, D. Hoekman, H. Gao, Chem. Rev. 1996, 96, 1045-1075.
25. P. R. Andrews, D. J. Craik, J. L. Martin, J. Med. Chem. 1984, 27, 1648-1657.
26. C. S. Leung, S. S. F. Leung, J. Tirado-Rives, W. L. Jorgensen, J. Med. Chem. 2012, 55, 4489-4500.
27. M. Boehringer, H. Fischer, M. Hennig, D. Hunziker, J. Huwyler, B. Kuhn, B. M. Loeffler, T. Luebbers, P. Mattei, R. Narquizian, E. Sebokova, U. Sprecher, H. P. Wessel, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 1106-1108.
28. R. Angell, N. M. Aston, P. Bamborough, J. B. Buckton, S. Cockerill, S. J. deBoeck, C. D. Edwards, D. S. Holmes, K. L. Jones, D. I. Laine, S. Patel, P. A. Smee, K. J. Smith, D. O. Somers, A. L. Walker, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 4428-4432.
29. P. J. Coleman, J. D. Schreier, C. D. Cox, M. J. Breslin, D. B. Whitman, M. J. Bogusky, G. B. McGaughey, R. A. Bednar, W. Lemaire, S. M. Doran, S. V. Fox, S. L. Garson, A. L. Gotter, C. M. Harrell, D. R. Reiss, T. D. Cabalu, D. Cui, T. Prueksaritanont, J. Stevens, P. L. Tannenbaum, R. G. Ball, J. Stellabott, S. D. Young, G. D. Hartman, C. J. Winrow, J. J. Renger, ChemMedChem 2012, 7, 415-424.
30. M. C. O'Reilly, S. A. Scott, K. A. Brown, T. H. Oguin III, P. G. Thomas, J. S. Daniels, R. Morrison, H. A. Brown, C. W. Lindsley, J. Med. Chem. 2013, 56, 2695-2699.
31. J. Quancard, B. Bollbuck, P. Janser, D. Angst, F. Berst, P. Buehlmayer, M. Streiff, C. Beerli, V. Brinkmann, D. Guerini, P. A. Smith, T. J. Seabrook, M. Traebert, K. Seuwen, R. Hersperger, C. Bruns, F. Bassilana, M. Bigaud, Chem. Biol. 2012, 19, 1142-1151
32. D. Angst, B. Bollbuck, P. Janser, J. Quancard, PCT Int. Appl., WO 2010072712 A1 20100701, 2010.
33. J. Boström, A. Grant, Molecular Drug Properties, Measurement and Prediction (Ed.:, R. Mannhold,), Wiley-VCH, Weinheim, 2008, pp. 183-205
34. C. Schärfer, T. Schulz-Gasch, H.-C. Ehrlich, W. Guba, M. Rarey, M. Stahl, J. Med. Chem. 2013, 56, 2016-2028.
35. C. D. Cox, G. B. McGaughey, M. J. Bogusky, D. B. Whitman, R. G. Ball, C. J. Winrow, J. J. Renger, P. J. Coleman, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 2997-3001.
36. C. A. Lipinski, J. Pharmacol. Toxicol. Methods 2000, 44, 235-249.
37. M. M. Hann, G. M. Keserü, Nat. Rev. Drug Discovery 2012, 11, 355-365.
38. Lipophilic ligand efficiency (LLE=pIC50-logP) is a parameter used to measure the balance of potency and lipophilicity. LLE=7.6 for 9; LLE=10.7 for 10. For discussions of the LLE parameter, see, P. D. Leeson, B. Springthorpe, Nat. Rev. Drug Discovery 2007, 6, 881-890.
39. F. Berardi, C. Abate, S. Ferorelli, A. F. de Robertis, M. Leopoldo, N. A. Colabufo, M. Niso, R. Perrone, J. Med. Chem. 2008, 51, 7523-7531.
40. D. J. Kopecky, X. Hao, Y. Chen, J. Fu, X. Y. Jiao, J. C. Jaen, M. G. Cardozo, J. Liu, Z. Wang, N. P. C. Walker, H. Wesche, S. Li, E. Farrelly, S.-H. Xiao, F. Kayser, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 6352-6356.
41. J. Y. Hwang, D. Smithson, F. Zhu, G. Holbrook, M. C. Connelly, M. Kaiser, R. Brun, R. K. Guy, J. Med. Chem. 2013, 56, 2850-2860.
42. M. I. Lansdell, D. Hepworth, A. Calabrese, A. D. Brown, J. Blagg, D. J. Burring, P. Wilson, D. Fradet, T. B. Brown, F. Quinton, N. Mistry, K. Tang, N. Mount, P. Stacey, N. Edmunds, C. Adams, S. Gaboardi, S. Neal-Morgan, C. Wayman, S. Cole, J. Phipps, M. Lewis, H. Verrier, V. Gillon, N. Feeder, A. Heatherington, S. Sultana, S. Haughie, S. W. Martin, M. Sudworth, S. Tweedy, J. Med. Chem. 2010, 53, 3183-3197.
43. W. R. Judd, P. M. Slattum, K. C. Hoang, L. Bhoite, L. Valppu, G. Alberts, B. Brown, B. Roth, K. Ostanin, L. Huang, D. Wettstein, B. Richards, J. A. Willardsen, J. Med. Chem. 2011, 54, 5031-5047.
44. G. F. Costello, R. James, J. S. Shaw, A. M. Slater, N. C. J. Stutchbury, J. Med. Chem. 1991, 34, 181-189.
45. A. K. Ghosh, J. Takayama, K. V. Rao, K. Ratia, R. Chaudhuri, D. C. Mulhearn, H. Lee, D. B. Nichols, S. Baliji, S. C. Baker, M. E. Johnson, A. D. Mesecar, J. Med. Chem. 2010, 53, 4968-4979.
46. F. Chimenti, E. Maccioni, D. Secci, A. Bolasco, P. Chimenti, A. Granese, O. Befani, P. Turini, S. Alcaro, F. Ortuso, M. C. Cardia, S. Distinto, J. Med. Chem. 2007, 50, 707-712; and
47. J. M. Fevig, J. Feng, K. A. Rossi, K. J. Miller, G. Wu, C.-P. Hung, T. Ung, S. E. Malmstrom, G. Zhang, W. J. Keim, M. J. Cullen, K. W. Rohrbach, Q. Qu, J. Gan, M. A. Pelleymounter, J. A. Robl, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013, 23, 330-335
48. A. Innocenti, J.-Y. Winum, R. A. Hall, F. A. Mühlschlegel, A. Scozzafava, C. T. Supuran, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 2642-2645. These examples are harder to understand. We note that in these cases where magic methyl effects were achieved without conformational effects, the molecules are quite small such that a single methyl group contributes significantly to the molecular weight perhaps amplifying the hydrophobic effect.
49. For a review of molecular interactions in medicinal chemistry and cooperativity, see, C. Bissantz, B. Kuhn, M. Stahl, J. Med. Chem. 2010, 53, 5061-5084.
50. M. Pilla, M. Andreoli, M. Tessari, S. Delle-Fratte, A. Roth, S. Butler, F. Brown, P. Shah, E. Bettini, P. Cavallini, R. Benedetti, D. Minick, P. Smith, B. Tehan, P. D′Alessandro, O. Lorthioir, C. Ball, V. Garzya, C. Goodacre, S. Watson, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 7521-7524.
51. H. Liu, Z. Gu, X. Jiang, Adv. Synth. Catal. 2013, 355, 617-626
52. T. Furuya, A. S. Kamlet, T. Ritter, Nature 2011, 473, 470-477.
53. K. Fujikawa, Y. Fujioka, A. Kobayashi, H. Amii, Org. Lett. 2011, 13, 5560-5563
54. Y. Fujiwara, J. A. Dixon, R. A. Rodriguez, R. D. Baxter, D. D. Dixon, M. R. Collins, D. G. Blackmond, P. S. Baran, J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 1494-1497
55. Y. Fujiwara, J. A. Dixon, F. O'Hara, E. D. Funder, D. D. Dixon, R. A. Rodriguez, R. D. Baxter, B. Herlé, N. Sach, M. R. Collins, Y. Ishihara, P. S. Baran, Nature 2012, 492, 95-99
56. P. S. Fier, J. F. Hartwig, J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 5524-5527
57. G. K. S. Prakash, S. K. Ganesh, J.-P. Jones, A. Kulkarni, K. Masood, J. K. Swabeck, G. A. Olah, Angew. Chem. 2012, 124, 12256-12260
58. Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 12090-12094
59. Z. He, M. Hu, T. Luo, L. Li, J. Hu, Angew. Chem. 2012, 124, 11713-11715
60. Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 11545-11547
61. G. Liu, X. Wang, X. Lu, X.-H. Xu, E. Tokunaga, N. Shibata, ChemistryOpen 2012, 1, 227-231.
62. L. Cui, Y. Peng, L. Zhang, J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 8394-8395.
63. L. Barsky, H. W. Gschwend, J. McKenna, H. R. Rodriguez, J. Org. Chem. 1976, 41, 3651-3652
64. C. A. Townsend, L. M. Bloom, Tetrahedron Lett. 1981, 22, 3923-3924.
65. K. M. Engle, T.-S. Mei, M. Wasa, J.-Q. Yu, Acc. Chem. Res. 2012, 45, 788-802.
66. V. Snieckus, Chem. Rev. 1990, 90, 879-933
67. M. C. Whisler, V. Snieckus, P. Beak, Angew. Chem. 2004, 116, 2256-2276
68. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 2206-2225
69. B. Haag, M. Mosrin, H. Ila, V. Malakhov, P. Knochel, Angew. Chem. 2011, 123, 9968-9999
70. Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 9794-9824.
71. S. J. Tremont, H. U. Rahman, J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 5759-5760
72. J. S. McCallum, J. R. Gasdaska, L. S. Liebeskind, S. J. Tremont, Tetrahedron Lett. 1989, 30, 4085-4168.
73. X. Chen, J. Li, X. Hao, C. E. Goodhue, J.-Q. Yu, J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 78-79.
74. Y. Zhang, J. Feng, C.-J. Li, J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 2900-2901.
75. J. A. Romero-Revilla, A. Garcbox drawings light down and lefta-Rubia, R. G. Arrayas, M. A. Fernandez-Ibanez, J. C. Carretero, J. Org. Chem. 2011, 76, 9525-9530.
76. R. Giri, N. Maugel, J. Li, D. Wang, S. P. Breazzano, L. B. Saunders, J.-Q. Yu, J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 3510-3511.
77. Z. Zhao, G. Chen, Org. Lett. 2011, 13, 4850-4853.
78. M. J. Jang, S. W. Youn, Bull. Korean Chem. Soc. 2011, 32, 2865-2866.
79. S. R. Neufeldt, C. K. Seigerman, M. S. Sanford, Org. Lett. 2013, 15, 2302-2305.
80. H.-X. Dai, A. F. Stepan, M. S. Plummer, Y.-H. Zhang, J.-Q. Yu, J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 7222-7228.
81. Q. Chen, L. Ilies, N. Yoshikai, E. Nakamura, Org. Lett. 2011, 13, 3232-3234.
82. B. Yao, R.-J. Song, Y. Liu, Y.-X. Xie, J.-H. Li, M.-K. Wang, R.-Y. Tang, X.-G. Zhang, C.-L. Deng, Adv. Synth. Catal. 2012, 354, 1890-1896.
83. F. Pan, Z.-Q. Lei, H. Wang, H. Li, J. Sun, Z.-J. Shi, Angew. Chem. 2013, 125, 2117-2121
84. Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 2063-2067.
85. C. Verrier, C. Hoarau, F. Marsais, Org. Biomol. Chem. 2009, 7, 647-650.
86. For a discussion of innate versus guided C-H activation strategies, see, T. Brückl, R. D. Baxter, Y. Ishihara, P. S. Baran, Acc. Chem. Res. 2012, 45, 826-839.
87. M. A. J. Duncton, Med. Chem. Commun. 2011, 2, 1135-1161
88. G. A. Molander, V. Colombe, V. A. Braz, Org. Lett. 2011, 13, 1852-1855
89. D. A. Nagib, D. W. C. MacMillan, Nature 2011, 480, 224-228
90. F. Minisci, Tetrahedron 1971, 27, 3575-3579.
91. S. K. Ahn, N. S. Choi, B. S. Jeong, K. K. Kim, D. J. Journ, J. K. Kim, S. J. Lee, J. W. Kim, C. I. Hong, S.-S. Jew, J. Heterocycl. Chem. 2000, 37, 1141-1144.
92. P. Beak, A. I. Meyers, Acc. Chem. Res. 1986, 19, 356-363
93. P. Beak, A. Basu, D. J. Gallagher, Y. S. Park, S. Thayumanavan, Acc. Chem. Res. 1996, 29, 552-560
94. P. Beak, S. T. Kerrick, S. Wu, J. Chu, J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 3231-3239.
95. D. Stead, G. Carbone, P. O'Brien, K. R. Campos, I. Coldham, A. Sanderson, J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 7260-7261.
96. K. Tomooka, L. Wang, F. Okazaki, T. Nakai, Tetrahedron Lett. 2000, 41, 6121-6125.
97. X. Chen, C. E. Goodhue, J.-Q. Yu, J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 12634-12635.
98. D. Wang, M. Wasa, R. Giri, J.-Q. Yu, J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 7190-7191.
99. S. Y. Zhang, G. He, W. A. Nack, Y. Zhao, Q. Li, G. Chen, J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 2124-2127.
100. D. Shabashov, O. Daugulis, J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 3965-3972.
101. H. M. L. Davies, D. Morton, Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 1857-1869.
102. E. Nakamura, N. Yoshikai, M. Yamanaka, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 7181-7192.
103. Y.-L. Lin, E. Turos, J. Organomet. Chem. 2001, 630, 57.
104. D. Solé, L. Vallverdú, X. Solans, M. Font-Bardia, J. Bonjoch, Organometallics 2004, 23, 1438-1447
105. R. Kudirka, D. L. Van Vranken, J. Org. Chem. 2008, 73, 3585-3588.
106. W. Sander, A. Strehl, M. Winkler, Eur. J. Org. Chem. 2001, 3771-3778.
107. J. Hernández-Toribio, R. G. Arrayás, J. C. Carretero, Chem. Eur. J. 2011, 17, 6334-6337
108. A. N. Alba, X. Companyo, A. Moyano, R. Rios, Chem. Eur. J. 2009, 15, 11095-11099.
109. A. B. Smith III, H. Smits, D.-S. Kim, Tetrahedron 2010, 66, 6597-6605.
110. V. N. Cavaliere, D. J. Mindiola, Chem. Sci. 2012, 3, 3356-3365.
111. A. Caballero, E. Despagnet-Ayoub, M. M. Díaz-Requejo, A. Díaz-Rodríguez, M. E. González-Núñez, R. Mello, B. K. Muñoz, W. Ojo, G. Asensio, M. Etienne, P. J. Perez, Science 2011, 332, 835-838.
112. A. D. Sadow, T. D. Tilley, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 7971-7977.
113. Q. Zhang, W. A. Van der Donk, W. Liu, Acc. Chem. Res. 2012, 45, 555-564
114. A.-W. Struck, M. L. Thompson, L. S. Wong, J. Micklefield, ChemBioChem 2012, 13, 2642-2655.
115. F. Yan, J. M. LaMarre, R. Rohrich, J. Weisner, H. Jomaa, A. S. Markin, D. G. Fujimori, J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 3953-3964
116. F. Yan, D. G. Fujimori, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2011, 108, 3930-3934
117. T. L. Grove, J. S. Brenner, M. I. Radle, J. H. Ahlum, B. J. Landgraf, C. Krebs, S. J. Booker, Science 2011, 332, 604-607.
118. A. K. Boal, T. L. Grove, M. I. McLaughlin, N. H. Yennawar, S. J. Booker, Science 2011, 332, 1089-1092.
119. T. Kuzuyama, T. Seki, T. Dairi, T. Hidaka, H. Seto, J. Antibiot. 1995, 48, 1191-1193.
120. H. Stecher, M. Tengg, B. J. Ueberbacher, P. Remler, H. Schwab, H. Griengl, M. Gruber-Khadjawi, Angew. Chem. 2009, 121, 9710-9712
121. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 9546-9548.