Liposomes: Versatile and biocompatible nanovesicles for efficient biomolecules delivery

Journal of Nanoscience and Nanotechnology

Volumn 14, Issue 1, 2014, Pages 755-765

  Mallick, Sudipta ^a   Choi, Joon Sig ^a  

^a Chungnam National University   (South Korea)

Author keywords

Drug delivery; Enhanced permeability and retention effect (EPR); Liposome; Nanoparticle; Reticulo endothelial system (RES)

Indexed keywords

AQUEOUS SYSTEM; BI-LAYERED STRUCTURE; ENHANCED PERMEABILITY AND RETENTION EFFECTS; LIPOSOMAL SURFACE; RETENTION TIME; RETICULO-ENDOTHELIAL SYSTEM (RES); SCIENTIFIC DISCIPLINE; STRUCTURAL ASPECTS;

BIOCOMPATIBILITY; DRUG DELIVERY; GENE TRANSFER; LIPOSOMES; NANOPARTICLES; NUCLEIC ACIDS; PHOSPHOLIPIDS;

BIOMOLECULES;

BIOMATERIAL; BIOPOLYMER; LIPOSOME; NANOCAPSULE;

ADSORPTION; CHEMISTRY; CONFORMATION; CRYSTALLIZATION; DRUG FORMULATION; METHODOLOGY; PARTICLE SIZE; REVIEW; SURFACE PROPERTY; ULTRASTRUCTURE;

ADSORPTION; BIOCOMPATIBLE MATERIALS; BIOPOLYMERS; CRYSTALLIZATION; DRUG COMPOUNDING; LIPOSOMES; MOLECULAR CONFORMATION; NANOCAPSULES; PARTICLE SIZE; SURFACE PROPERTIES;

EID: 84893779955     PISSN: 15334880     EISSN: 15334899     Source Type: Journal    
DOI: 10.1166/jnn.2014.9080     Document Type: Review

References (141)

1. A. S. Arico, P. Bruce, B. Scrosati, J. M. Tarascon, and W. van Schalkwijk, Nat. Mater. 4, 366 (2005).
2. S. Raj, S. Jose, U. S. Sumod, and M. Sabitha, J. Pharm. Bioall. 4, 186 (2012).
3. P. G. Tratnyek and R. L. Johnson, Nano Today 1, 44 (2006).
4. S. Vaddiraju, I. Tomazos, D. J. Burgess, F. C. Jain, and F. Papadimitrakopoulos, Biosens. Bioelectron. 25, 1553 (2010).
5. X. Q. Zhang, X. Xu, N. Bertrand, E. Pridgen, A. Swami, and O. C. Farokhzad, Adv. Drug Deliv. Rev. 64, 1363 (2012).
6. O. M. Koo, I. Rubinstein, and H. Onyuksel, Nanomedicine 1, 193 (2005).
7. Y. Yan, G. K. Such, A. P. Johnston, J. P. Best, and F. Caruso, Acs Nano 6, 3663 (2012).
8. H. Yang and Y. Xia, Adv. Mater. 19, 3085 (2007).
9. O. C. Farokhzad and R. Langer, Acs Nano 3, 16 (2009).
10. M. Ravi Kumar, G. Hellermann, R. F. Lockey, and S. S. Mohapatra, Expert. Opin. Biol. Ther. 4, 1213 (2004).
11. R. Singh and J. W. Lillard, Exp. Mol. Pathol. 86, 215 (2009).
12. I. C. Sun, D. K. Eun, J. H. Na, S. Lee, I. J. Kim, I. C. Youn, C. Y. Ko, H. S. Kim, D. Lim, K. Choi, P. B. Messersmith, T. G. Park, S. Y. Kim, I. C. Kwon, K. Kim, and C. H. Ahn, Chem. Eur. J. 15, 13341 (2009).
13. M. Vallet-Regi, E. Ruiz-Hernandez, B. Gonzalez, and A. Baeza, J. Biomater. Tissue Eng. 1, 6 (2011).
14. H. B. Na, I. C. Song, and T. Hyeon, Adv. Mater. 21, 2133 (2009).
15. M. Shilo, T. Reuveni, M. Motiei, and R. Popovtzer, Nanomedicine 7, 257 (2012).
16. R. B. Wang, P. S. Billone, and W. M. Mullett, J. Nanomater. 2013, 1 (2013).
17. A. Gomez-Hens and J. M. Fernandez-Romero, Trends Anal. Chem. 24, 9 (2005).
18. K.-S. Lee and M. A. El-Sayed, J. Phys. Chem. B 110, 19220 (2006).
19. S. A. Corr, S. J. Byrne, R. Tekoriute, C. J. Meledandri, D. F. Brougham, M. Lynch, C. Kerskens, L. O'Dwyer, and Y. K. Gun'ko, J. Am. Chem. Soc. 130, 4214 (2008).
20. S. Wang, W. Lu, O. Tovmachenko, U. S. Rai, H. Yu, and P. C. Ray, Chem. Phys. Lett. 463, 145 (2008).
21. P. B. Malafaya, G. A. Silva, and R. L. Reis, Adv. Drug Deliv. Rev., 59, 207 (2007).
22. M. L. Hans and A. M. Lowman, Curr. Opin. Solid State Mater. 6, 319 (2002).
23. O. Pillai and R. Panchagnula, Curr. Opin. Chem. Biol. 5, 447 (2001).
24. S. H. Medina and M. E. H. El-Sayed, Chem. Rev. 109, 3141 (2009).
25. K. Miyata, R. J. Christie, and K. Kataoka, React. Funct. Polym. 71, 227 (2011).
26. D. D. Lasic, Trends Biotechnol. 16, 307 (1998).
27. A. Samad, Y. Sultana, and M. Aqil, Curr. Drug Deliv. 4, 297 (2007).
28. A. S. Cans, N. Wittenberg, R. Karlsson, L. Sombers, M. Karlsson, O. Orwar, and A. Ewing, Proc. Natl. Acad. Sci. 100, 400 (2003).
29. I. M. El-Sherbiny and H. D. C. Smyth, J. Nanomater. 2011, 1 (2011).
30. A. E. Felber, M. H. Dufresne, and J. C. Leroux, Adv. Drug Deliv. Rev. 64, 979 (2012).
31. J. Connor, M. B. Yatvin, and L. Huang, Proc. Natl. Acad. Sci. 81, 1715 (1984).
32. N. Hazemoto, M. Harada, S. Suzuki, F. Kaiho, M. Haga, and Y. Kato, Chem. Pharm. Bull. 41, 1003 (1993).
33. R. A. Parente, S. Nir, and F. C. Szoka, J. Biol. Chem. 263, 4724 (1988).
34. J. J. Sudimack, W. Guo, W. Tjarks, and R. J. Lee, Biochim. Biophys. Acta 1564, 31 (2002).
35. N. Hazemoto, M. Harada, N. Komatsubara, M. Haga, and Y. Kato, Chem. Pharm. Bull. 38, 748 (1990).
36. G. Shi, W. Guo, S. M. Stephenson, and R. J. Lee, J. Control Release 80, 309 (2002).
37. S. Simoes, A. Filipe, H. Faneca, M. Mano, N. Penacho, N. Duzgunes, and M. P. de Lima, Expert. Opin. Drug Deliv. 2, 237 (2005).
38. S. Simões, J. N. Moreira, C. Fonseca, N. Düzgünȩs, and M. C. P. de Lima, Adv. Drug Deliv. Rev. 56, 947 (2004).
39. S. Cho, H. Lee, and J. C. Kim, Korean J. Chem. Eng. 25, 390 (2008).
40. H. Karanth and R. S. R. Murthy, J. Pharm. Pharmacol. 59, 469 (2007).
41. Z. K. Cui, A. Bouisse, N. Cottenye, and M. Lafleur, Langmuir 28, 13668 (2012).
42. T. Lu, Z. Wang, Y. Ma, Y. Zhang, and T. Chen, Int. J. Nanomedicine 7, 4917 (2012).
43. D. Chen, K. Sun, H. Mu, M. Tang, R. Liang, A. Wang, S. Zhou, H. Sun, F. Zhao, J. Yao, and W. Liu, Int. J. Nanomedicine 7, 2621 (2012).
44. V. U. Weiss, G. Bilek, A. Pickl-Herk, X. Subirats, K. Niespodziana, R. Valenta, D. Blaas, and E. Kenndler, Anal. Chem. 82, 8146 (2010).
45. T. P. Etzerodt, S. Trier, J. R. Henriksen, and T. L. Andresen, Soft Matter 8, 5933 (2012).
46. F. Li, H. Wu, H. Zhang, F. Li, C. H. Gu, and Q. Yang, Carbohydr. Polym. 77, 773 (2009).
47. P. Simard and J. C. Leroux, Int. J. Pharm. 381, 86 (2009).
48. N. Bertrand, J. G. Fleischer, K. M. Wasan, and J. C. Leroux, Biomaterials 30, 2598 (2009).
49. T. Chen, D. McIntosh, Y. H. He, J. Kim, D. A. Tirrell, P. Scherrer, D. B. Fenske, A. P. Sandhu, and P. R. Cullis, Molec. Membrane Biol. 21, 385 (2004).
50. I. K. Park, K. Singha, R. B. Arote, Y. J. Choi, W. J. Kim, and C. S. Cho, Macromol. Rapid Commun. 31, 1122 (2010).
51. E. Yuba, A. Harada, Y. Sakanishi, and K. Kono, J. Control Release 149, 72 (2011).
52. N. F. Eng, S. Garlapati, V. Gerdts, A. Potter, L. A. Babiuk, and G. K. Mutwiri, Curr. Drug Deliv. 7, 13 (2010).
53. L. Qiu, C. Zheng, and Q. Zhao, Mol. Pharmcol. 9, 1109 (2012).
54. J. Portilla-Arias, R. Patil, J. Hu, H. Ding, K. L. Black, M. Garcia-Alvarez, S. Munoz-Guerra, J. Y. Ljubimova, and E. Holler, J. Nanotechnol. 107, 18143 (2010).
55. H. Ding, S. Inoue, A. V. Ljubimov, R. Patil, J. Portilla-Arias, J. Hu, B. Konda, K. A. Wawrowsky, M. Fujita, N. Karabalin, T. Sasaki, K. L. Black, E. Holler, and J. Y. Ljubimova, Proc. Natl. Acad. Sci. 107, 18143 (2010).
56. S. Banerjee, K. Sen, T. K. Pal, and S. K. Guha, Int. J. Pharm. 436, 786 (2012).
57. Y. Kim, E. Subramanyam, J. H. Im, K. M. Huh, H. Choi, J. S. Choi, Y. Lee, and S. Park, J. Nanosci. Nanotechnol. 10, 3275 (2010).
58. D. Needham and M. W. Dewhirst, Adv. Drug Deliv. Rev. 53, 285 (2001).
59. A. S. Derycke and P. A. De Witte, Adv. Drug Deliv. Rev. 56, 17 (2004).
60. A. Gasselhuber, M. R. Dreher, F. Rattay, B. J. Wood, and D. Haemmerich, PLOS One 7, 47453 (2012).
61. G. A. Koning, A. M. Eggermont, L. H. Lindner, and T. L. T. Hagen, Pharmcol. Res. 27, 1750 (2010).
62. R. M. Staruch, M. Ganguly, I. F. Tannock, K. Hynynen, and R. Chopra, Int. J. Hyperther. 28, 776 (2012).
63. H. D. Han, M. S. Choi, T. Hwang, C. K. Song, H. Seong, T. W. Kim, H. S. Choi, and B. C. Shin, J. Pharm. Sci. 95, 1909 (2006).
64. H. D. Han, B. C. Shin, and H. S. Choi, Eur. J. Pharm. Biopharm. 62, 110 (2006).
65. T. Ta, A. J. Convertine, C. R. Reyes, P. S. Stayton, and T. M. Porter, Biomacromolecules 11, 1915 (2010).
66. M. C. Sandstrom, L. M. Ickenstein, L. D. Mayer, and K. Edwards, J. Control Release 107, 131 (2005).
67. N. D. Winter, R. K. J. Murphy, T. V. O'Halloran, and G. C. Schatz, J. Liposome Res. 21, 106 (2011).
68. X. Zhang, P. F. Luckham, A. D. Hughes, S. Thom, and X. Y. Xu, Int. J. Pharm. 421, 291 (2011).
69. Z. S. Al-Ahmady, W. T. Al-Jamal, J. V. Bossche, T. T. Bui, A. F. Drake, A. J. Mason, and K. Kostarelos, ACS Nano 6, 9335 (2012).
70. T. Tagami, M. J. Ernsting, and S. D. Li, J. Control Release 154, 290 (2011).
71. A. A. Manzoor, L. H. Lindner, C. D. Landon, J. Y. Park, A. J. Simnick, M. R. Dreher, S. Das, G. Hanna, W. Park, A. Chilkoti, G. A. Koning, T. L. M. T. Hagen, D. Needham, and M. W. Dewhirst, Cancer Res. 72, 5566 (2012).
72. W. Yang, M. Ahmed, B. Tasawwar, T. Levchenko, R. R. Sawant, M. Collins, S. Signoretti, V. Torchilin, and S. N. Goldberg, Int. J. Hyperther. 27, 527 (2011).
73. R. Staruch, R. Chopra, and K. Hynynen, Int. J. Hyperther. 27, 156 (2011).
74. R. T. Poon and N. Borys, Future Oncol. 7, 937 (2011).
75. A. Gasselhuber, M. R. Dreher, A. Partanen, P. S. Yarmolenko, D. Woods, B. J. Wood, and D. Haemmerich, Int. J. Hyperther. 28, 337 (2012).
76. J. M. Escoffre, C. Mannaris, A. Novell, L. Rioc, M. E. Meyre, M. Germain, M. Averkiou, and A. Bouakaz, AIP Conf. Proc. 1481, 81 (2012).
77. C. Mannaris, E. Efthymiou, J. M. Escoffre, A. Bouakaz, V. A. Khokhlova, S. A. Ilyin, and M. A. Averkiou, J. Acoust. Soc. Am. 129, 2577 (2011).
78. H. Grüll and S. Langereis, J. Control Release 161, 317 (2012).
79. A. Agarwal, M. A. Mackey, M. A. El-Sayed, and R. V. Bellamkonda, ACS Nano 5, 4919 (2011).
80. N. Lozano, W. T. Al-Jamal, A. Taruttis, N. Beziere, N. C. Burton, J. Van den Bossche, M. Mazza, E. Herzog, V. Ntziachristos, and K. Kostarelos, J. Am. Chem. Soc. 134, 13256 (2012).
81. M. L. Immordino, F. Dosio, and L. Cattel, Int. J. Nanomedicine 1, 297 (2006).
82. A. S. Manjappa, K. R. Chaudhari, M. P. Venkataraju, P. Dantuluri, B. Nanda, C. Sidda, K. K. Sawant, and R. S. Murthy, J. Control Release 150, 2 (2011).
83. P. Sapra and T. M. Allen, J. Lipid Res. 42, 439 (2003).
84. L. Nobs, F. Buchegger, R. Gurny, and E. Allemann, J. Pharm. Sci. 93, 1980 (2004).
85. J. Fang, H. Nakamura, and H. Maeda, Adv. Drug Deliv. Rev. 63, 136 (2011).
86. V. Torchilin, Adv. Drug Deliv. Rev. 63, 131 (2011).
87. S. Zalipsky, M. Qazen, J. A. Walker, N. Mullah, Y. P. Quinn, and S. K. Huang, Bioconjugate Chem. 10, 703 (1999).
88. Y. Y. Wang, P. C. Lui, and J. Y. Li, Immunotherapy 1, 983 (2009).
89. P. J. Gaillard, C. C. Appeldoorn, J. Rip, R. Dorland, S. M. van der Pol, G. Kooij, H. E. de Vries, and A. Reijerkerk, J. Control Release 164, 364 (2012).
90. I. Sugiyama, T. Sonobe, and Y. Sadzuka, Int. J. Pharm. 372, 177 (2009).
91. T. M. Allen and P. R. Cullis, Science 303, 1818 (2004).
92. R. Singh and J. W. Lillard, Jr, Exp. Mol. Pathol. 86, 215 (2009).
93. D. R. Siwak, A. M. Tari, and G. Lopez-Berestein, Clin. Cancer Res. 8, 955 (2002).
94. B. Feng, K. Tomizawa, H. Michiue, X. J. Han, S. Miyatake, and H. Matsui, Biomaterials 31, 4139 (2010).
95. J. G. Reynolds, E. Geretti, B. S. Hendriks, H. Lee, S. C. Leonard, S. G. Klinz, C. O. Noble, P. B. Lucker, P. W. Zandstra, D. C. Drummond, K. J. Olivier, U. B. Nielsen, C. Niyikiza, S. V. Agresta, and T. J. Wickham, Toxicol. Appl. Pharm. 262, 1 (2012).
96. I. Y. Kim, Y. S. Kang, D. S. Lee, H. J. Park, E. K. Choi, Y. K. Oh, H. J. Son, and J. S. Kim, J. Control Release 140, 55 (2009).
97. L. S. Mendonca, F. Firmino, J. N. Moreira, M. C. P. de Lima, and S. Simoes, Bioconjugate Chem. 21, 157 (2010).
98. G. X. Zhai, J. Wu, G. Y. Xiang, W. X. Mao, B. Yu, H. Li, L. Z. Piao, L. J. Lee, and R. J. Lee, J. Nanosci. Nanotechnol. 9, 2155 (2009).
99. H. S. S. Qhattal, and X. L. Liu, Mol. Pharmacol. 8, 1233 (2011).
100. A. S. A. Lila, S. Kizuki, Y. Doi, T. Suzuki, T. Ishida, and H. Kiwada, J. Control Release 137, 8 (2009).
101. E. Markoutsa, G. Pampalakis, A. Niarakis, I. A. Romero, B. Weksler, P. O. Couraud, and S. G. Antimisiaris, Eur. J. Pharm. Biopharm. 77, 265 (2011).
102. S. R. Singh, H. E. Grossniklaus, S. J. Kang, H. F. Edelhauser, B. K. Ambati, and U. B. Kompella, Gene Ther. 16, 645 (2009).
103. D. Kozlowska, P. Foran, P. MacMahon, M. J. Shelly, S. Eustace, and R. O'Kennedy, Adv. Drug Deliv. Rev. 61, 1402 (2009).
104. T. Kikumori, T. Kobayashi, M. Sawaki, and T. Imai, Breast Cancer Res. Treat. 113, 435 (2009).
105. S. T. Yang, E. Zaitseva, L. V. Chernomordik, and K. Melikov, Biophys. J. 99, 2525 (2010).
106. G. Sharma, A. Modgil, C. W. Sun, and J. Singh, J. Pharm. Sci. 101, 2468 (2012).
107. F. Madani, S. Lindberg, U. Langel, S. Futaki, and A. Graslund, Biophys. J. 2011, 414729 (2011).
108. I. Coin, M. Beyermann, and M. Bienert, Nat. Protoc. 2, 3247 (2007).
109. E. Koren and V. P. Torchilin, Trends Mol. Med. 18, 385 (2012).
110. V. P. Torchilin, Biopolymers 90, 604 (2008).
111. G. Kibria, H. Hatakeyama, and H. Harashima, Int. J. Pharm. 412, 106 (2011).
112. K. Takara, H. Hatakeyama, G. Kibria, N. Ohga, K. Hida, and H. Harashima, J. Control Release 162, 225 (2012).
113. A. Koshkaryev, A. Piroyan, and V. P. Torchilin, Cancer Lett. 334, 293 (2013).
114. A. D. Tagalakis, S. M. Grosse, Q. H. Meng, M. F. M. Mustapa, A. Kwok, S. E. Salehi, A. B. Tabor, H. C. Hailes, and S. L. Hart, Biomaterials 32, 1370 (2011).
115. S. M. Grosse, A. D. Tagalakis, M. F. M. Mustapa, M. Elbs, Q. H. Meng, A. Mohammadi, A. B. Tabor, H. C. Hailes, and S. L. Hart, FASEB J. 24, 2301 (2010).
116. Y. Qin, H. L. Chen, Q. Y. Zhang, X. X. Wang, W. M. Yuan, R. Kuai, J. Tang, L. Zhang, Z. R. Zhang, Q. Zhang, J. Liu, and Q. He, Int. J. Pharm. 420, 304 (2011).
117. D. Needham, G. Anyarambhatla, G. Kong, and M. W. Dewhirst, Cancer Res. 60, 1197 (2000).
118. F. Kratz, I. Fichtner, and R. Graeser, Invest. New Drugs 30, 1743 (2012).
119. P. L. Mitchell, P. Marlton, A. Grigg, J. F. Seymour, M. Hertzberg, A. Enno, R. Herrmann, R. Bond, and C. Arthur, Leuk. Lymphoma 49, 924 (2008).
120. G. J. Fetterly and R. M. Straubinger, AAPS Pharm. Sci. 5, 90 (2003).
121. G. J. Fetterly, T. H. Grasela, J. W. Sherman, J. L. Dul, A. Grahn, D. Lecomte, J. Fiedler-Kelly, N. Damjanov, M. Fishman, M. P. Kane, E. H. Rubin, and A. R. Tan, Clin. Cancer Res. 14, 5856 (2008).
122. R. B. Campbell, B. Ying, G. M. Kuesters, and R. Hemphill, J. Pharm. Sci. 98, 411 (2009).
123. T. Yang, F. D. Cui, M. K. Choi, H. Lin, S. J. Chung, C. K. Shim, and D. D. Kim, Drug Deliv. 14, 301 (2007).
124. P. Kan, C. W. Tsao, A. J. Wang, W. C. Su, and H. F. Liang, J. Drug Deliv. 2011, 629234 (2011).
125. S. D. Patil, D. G. Rhodes, and D. J. Burgess, AAPS J. 7, E61 (2005).
126. M. L. Edelstein, M. R. Abedi, and J. Wixon, J. Gene Med. 9, 833 (2007).
127. S. Alqawlaq, J. T. Huzil, M. V. Ivanova, and M. Foldvari, Nanomedicine 7, 1067 (2012).
128. X. Zhao, F. Pan, C. M. Holt, A. L. Lewis, and J. R. Lu, Expert. Opin. Drug Deliv. 6, 673 (2009).
129. K. A. Whitehead, R. Langer, and D. G. Anderson, Nat. Rev. Drug Discov. 9, 412 (2010).
130. G. D. Kenny, N. Kamaly, T. L. Kalber, L. P. Brody, M. Sahuri, E. Shamsaei, A. D. Miller, and J. D. Bell, J. Control Release 149, 111 (2011).
131. M. Duvshani-Eshet, H. Keren, S. Oz, I. S. Radzishevsky, A. Mor, and M. Machluf, J. Gene Med. 10, 1150 (2008).
132. J. Yang, Q. Lei, K. Han, Y. Gong, S. Chen, H. Cheng, S. Cheng, R. Zhuo, and X, Zhang, J. Mater. Chem. 22, 13591 (2012).
133. K. Denzer, M. J. Kleijmeer, H. F. G. Heijnen, W. Stoorvogel, and H. J. Geuze, J. Cell Sci. 113, 3365 (2000).
134. W. Stoorvogel, Blood 119, 646 (2012).
135. F. J. Verweij, J. M. Middeldorp, and D. M. Pegtel, Commun. Integr. Biol. 5, 88 (2012).
136. A. Montecalvo, A. T. Larregina, W. J. Shufesky, D. B. Stolz, M. L. G. Sullivan, J. M. Karlsson, C. J. Baty, G. A. Gibson, G. Erdos, Z. Wang, J. Milosevic, O. A. Tkacheva, S. J. Divito, R. Jordan, J. Lyons-Weiler, S. C. Watkins, and A. E. Morelli, Blood 119, 756 (2012).
137. S. Mathivanan, H. Ji, and R. J. Simpson, J. Proteomics 73, 1907 (2010).
138. M. Mittelbrunn and F. Sánchez-Madrid, Nature 13, 328 (2012).
139. H. Peinado, M. Aleckovíc, S. Lavotshkin, I. Matei, B. Costa-Silva, G. Moreno-Bueno, M. Hergueta-Redondo, C. Williams, G. García-Santos, C. M. Ghajar, A. Nitadori-Hoshino, C. Hoffman, K. Badal, B. A. Garcia, M. K. Callahan, J. Yuan, V. R. Martins, J. Skog, R. N. Kaplan, M. S. Brady, J. D. Wolchok, P. B. Chapman, Y. Kang, J. Bromberg, and D. Lyden, Nat. Med. 18, 883 (2012).
140. L. A. Erviti1, Y. Seow, H. Yin, C. Betts, S. Lakhal, and M. J. A. Wood, Nat. Biotechnol. 16, 341 (2011).
141. S. El-Andaloussi, Y. Lee, S. Lakhal-Littleton, J. Li, Y. Seow, C. Gardiner, L. Alvarez-Erviti, I. L. Sargent, and M. J. A. Wood, Nat. Prot. 7, 2112 (2012).