Structure based design, synthesis and SAR of cyclic hydroxyethylamine (HEA) BACE-1 inhibitors

Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters

Volumn 21, Issue 7, 2011, Pages 1942-1947

  Rueeger, Heinrich ^a   Rondeau, Jean Michel ^a   McCarthy, Clive ^a,b   Möbitz, Henrik ^a   Tintelnot Blomley, Marina ^a   Neumann, Ulf ^a   Desrayaud, Sandrine ^a  

^a NOVARTIS PHARMA AG   (Switzerland)

^b EVOTEC UK LTD   (United Kingdom)

Author keywords

Secretase inhibitor; Alzheimer's disease; BACE 1; HEA; Hydroxyethylamine transition state mimetic

Indexed keywords

BETA SECRETASE 1 INHIBITOR; BETA SECRETASE INHIBITOR; CYCLIC HYDROXYETHYLAMINE INHIBITOR; CYCLIC SULFONE HYDROXYETHYLAMINE INHIBITOR; UNCLASSIFIED DRUG;

ALKYLATION; ARTICLE; BINDING AFFINITY; CRYSTAL STRUCTURE; DRUG BINDING; DRUG DESIGN; DRUG POTENCY; DRUG SELECTIVITY; DRUG STRUCTURE; DRUG SYNTHESIS; HYDROGEN BOND; HYDROPHOBICITY; IC 50; NONHUMAN; STEREOCHEMISTRY; STRUCTURE ACTIVITY RELATION;

AMYLOID PRECURSOR PROTEIN SECRETASES; ASPARTIC ACID ENDOPEPTIDASES; BENZYLAMINES; CRYSTALLOGRAPHY, X-RAY; CYCLIC S-OXIDES; CYCLIZATION; ENZYME INHIBITORS; MODELS, MOLECULAR; MOLECULAR STRUCTURE; STRUCTURE-ACTIVITY RELATIONSHIP;

EID: 79952483814     PISSN: 0960894X     EISSN: None     Source Type: Journal    
DOI: 10.1016/j.bmcl.2011.02.038     Document Type: Article

References (44)

1. Catalano, S. M.; Dodson, E. C.; Henze, D. A.; Joyce, J. G.; Krafft, G. A.; Kinney, G. G. Curr. Top. Med. Chem. 2006, 6, 597.
2. (a) Selkoe, D. J. Nature 1999, 399, A23;
3. (b) Hardy, J.; Selkoe, D. J. Science 2002, 297, 353.
4. (a) Sinha, S.; Anderson, J. P.; Barbour, R.; Basi, G. S.; Caccavello, R.; Davis, D.; Doan, M.; Dovey, H. F.; Frigon, N.; Hong, J.; Jacobson-Croak, K.; Jewett, N.; Keim, P.; Knops, J.; Lieberburg, I.; Power, M.; Tan, H.; Tatsuno, G.; Tung, J.; Schenk, D.; Seubert, P.; Suomensaari, S. M.; Wang, S. W.; Walker, D.; Zhao, J.; McConlogue, L.; John, V. Nature 1999, 402, 537;
5. (b) Yan, R. Q.; Bienkowski, M. J.; Shuk, M. E.; Miao, H. Y.; Tory, M. C.; Pauley, A. M.; Brashler, J. R.; Stratman, N. C.; Mathews, W. R.; Buhl, A. E.; Carter, D. B.; Tomasselli, A. G.; Parodi, L. A.; Heinrikson, R. L.; Gurney, M. E. Nature 1999, 402, 533.
6. Luo, Y.; Bolon, B.; Khan, S.; Bennett, B. D.; Babu-Khan, S.; Denis, P.; Fan, W.; Kha, H.; Zhang, J. H.; Gong, Y. H.; Martin, L.; Louis, J.-C.; Yan, Q.; Richards, W. G.; Citron, M.; Vassar, R. Nat. Neurosci. 2001, 4, 231.
7. Sankaranarayanan, S.; Holahan, M. A.; Colussi, D.; Crouthamel, M-C.; Devanarayan, V.; Ellis, J.; Espeseth, A.; Gates, A. T.; Graham, S. L.; Gregro, A. R.; Hazuda, D.; Hochman, J. H.; Holloway, K.; Jin, L.; Kahana, J.; Lai, M-T.; Lineberger, J.; McGaughey, G. A.; Moore, K. P.; Nantermet, P.; Pietrak, B.; Price, E. A.; Rajapakse, H.; Stauffer, S.; Steinbeiser, M. A.; Seabrook, G.; Selnick, H. G.; Shi, X-P.; Stanton, M. G.; Swestock, J.; Tugusheva, K.; Tyler, K. X.; Vacca, J. P.; Wong, J.; Wu, G.; Xu, M.; Cook, J. J.; Simon, A. J. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2009, 328, 131.
8. (a) Webb, R. L.; Schiering, N.; Sedrani, R.; Maibaum, J. J. Med. Chem. 2010, 53, 7490;
9. (b) Babine, R. E.; Bender, S. L. Chem. Rev. 1997, 97, 1359.
10. Lipinski, C. A.; Lombardo, F.; Dominy, B. W.; Feeney, P. J. Adv. Drug Delivery Rev. 1997, 23, 3.
11. (a) Didziapetris, R.; Japertas, P.; Avdeef, A.; Petrauskas, A. J. Drug Target 2003, 11, 391;
12. (b) Norinder, U.; Haeberlein, M. Adv. Drug Delivery Rev. 2002, 54, 291;
13. (c) Seelig, A. Eur. J. Biochem. 1998, 251, 252.
14. Doan, K. M. M.; Humphreys, J. E.; Webster, L. O.; Wring, S. A.; Shampine, L. J.; Serabjit-Singh, C. J.; Adkison, K. K.; Polli, J. W. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002, 303, 1029.
15. For recent reviews discussing hydroxyethyl amine (HEA) and non-transition state isostere based inhibitors of BACE-1, see: (a) Stachel, S. J. Drug Dev. Res. 2009, 70, 101;
16. (b) Silvestri, R. Med. Res. Rev. 2009, 29, 295;
17. (c) Hamada, Y.; Kiso, Y. Exp. Opin. Drug Disc. 2009, 4, 391;
18. (d) Huang, W.-H.; Sheng, R.; Hu, Y.-Z. Curr. Med. Chem. 2009, 16, 1806.
19. (a) Baxter, E. W.; Conway, K. A.; Kennis, L.; Bischoff, F.; Mercken, M. H.; De Winter, H. L.; Reynolds, C. H.; Tounge, B. A.; Luo, C.; Scott, M. K.; Huang, Y.; Braeken, M.; Pieters, S. M. A.; Berthelot, D. J. C.; Masure, S.; Bruinzeel, W. D.; Jordan, A. D.; Parker, M. H.; Boyd, R. E.; Qu, J.; Alexander, R. S.; Brenneman, D. E.; Reitz, A. B. J. Med. Chem. 2007, 50, 4261;
20. (b) Barrow, J. C.; Stauffer, S. R.; Rittle, K. E.; Ngo, P. L.; Yang, Z.; Selnick, H. G.; Graham, S. L.; Munshi, S.; McGaughey, G. B.; Holloway, M. K.; Simon, A. J.; Price, E. A.; Sankaranarayanan, S.; Colussi, D.; Tugusheva, K.; Lai, M.-T.; Espeseth, A. S.; Xu, M.; Huang, Q.; Wolfe, A.; Pietrak, B.; Zuck, P.; Levorse, D. A.; Hazuda, D.; Vacca, J. P. J. Med. Chem. 2008, 51, 6259;
21. (c) Stachel, S. J.; Coburn, C. A.; Rush, D.; Jones, K. L. G.; Zhu, H.; Rajapakse, H.; Graham, S. L.; Simon, A.; Holloway, M. K.; Allison, T. J.; Munshi, S. K.; Espeseth, A. S.; Zuck, P.; Colussi, D.; Wolfe, A.; Pietrak, B. L.; Lai, M.-T.; Vacca, J. P. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 2977;
22. (d) Zhu, H.; Young, M. B.; Nantermet, P. G.; Graham, S. L.; Colussi, D.; Lai, M.-T.; Pietrak, B.; Price, E. A.; Sankaranarayanan, S.; Shi, X.; Tugusheva, K.; Holahan, M. A.; Michener, M. S.; Cook, J. J.; Simon, A.; Hazuda, D. J.; Vacca, J. P.; Rajapakse, H. A. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 1779;
23. (e) Jennings, L. D.; Cole, D. C.; Stock, J. R.; Sukhdeo, M. N.; Ellingboe, J. W.; Cowling, R.; Jin, G.; Manas, E. S.; Fan, K. Y.; Malamas, M. S.; Harrison, B. L.; Jacobsen, S.; Chopra, R.; Lohse, P. A.; Moore, W. J.; O'Donnell, M.-M.; Hu, Y.; Robichaud, A. J.; Turner, M. J.; Wagner, E.; Bard, J. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 767;
24. (f) Malamas, M. S.; Robichaud, A.; Erdei, J.; Quagliato, D.; Solvibile, W.; Zhou, P.; Morris, K.; Turner, J.; Wagner, E.; Fan, K.; Olland, A.; Jacobsen, S.; Reinhart, P.; Riddell, D.; Pangalos, M. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 6597;
25. (g) Geschwindner, S.; Olsson, L.-L.; Albert, J. S.; Deinum, J.; Edwards, P. D.; de Beer, T.; Folmer, R. H. A. J. Med. Chem. 2007, 50, 5903;
26. (h) Edwards, P. D.; Albert, J. S.; Sylvester, M.; Aharony, D.; Andisik, D.; Callaghan, O.; Campbell, J. B.; Carr, R. A.; Chessari, G.; Congreve, M.; Frederickson, M.; Folmer, R. H. A.; Geschwindner, S.; Koether, G.; Kolmodin, K.; Krumrine, J.; Mauger, R. C.; Murray, C. W.; Olsson, L.-L.; Patel, S.; Spear, N.; Tian, G. J. Med. Chem. 2007, 50, 5912;
27. (i) Madden, J.; Dod, J. R.; Godemann, R.; Kraemer, J.; Smith, M.; Biniszkiewicz, M.; Hallett, D. J.; Barker, J.; Dyekjaer, J. D.; Hesterkamp, T. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 5329;
28. (j) Wang, Y.-S.; Strickland, C.; Voigt, J. H.; Kennedy, M. E.; Beyer, B. M.; Senior, M. M.; Smith, E. M.; Nechuta, T. L.; Madison, V. S.; Czarniecki, M.; McKittrick, B. A.; Stamford, A. W.; Parker, E. M.; Hunter, J. C.; Greenlee, W. J.; Wyss, D. F. J. Med. Chem. 2010, 53, 942;
29. (k) Zhu, Z.; Sun, Z.-Y.; Ye, Y.; Voigt, J.; Strickland, C.; Smith, E. M.; Cumming, J.; Wang, L.; Wong, J.; Wang, Y.-S.; Wyss, D. F.; Chen, X.; Kuvelkar, R.; Kennedy, M. E.; Favreau, L.; Parker, E.; McKittrick, B. A.; Stamford, A.; Czarniecki, M.; Greenlee, W.; Hunter, J. C. J. Med. Chem. 2010, 53, 951.
30. Charrier, N.; Clarke, B.; Cutler, L.; Demont, E.; Dingwall, C.; Dunsdon, R.; Hawkins, J.; Howes, C.; Hubbard, J.; Hussain, I.; Maile, G.; Matico, R.; Mosley, J.; Naylor, A.; O Brian, A.; Redshaw, S.; Rowland, P.; Soleil, V.; Smith, K. J. .; Sweitzer, S.; Theobald, P.; Vesey, D.; Walter, D. S. .; Wayne, G. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 3674.
31. Lerchner, A.; Machauer, R.; Betschart, C.; Veenstra, S.; Rueeger, H.; McCarthy, C.; Tintelnot-Blomley, M.; Jaton, A-L.; Rabe, S.; Desrayaud, S.; Enz, A.; Staufenbiel, M.; Paganetti, P.; Rondeau, J-M.; Neumann, U. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 603.
32. (a) Hong, L.; Koelsch, G.; Lin, X.; Wu, S.; Terzyan, S.; Gosh, A. K.; Zhang, X. C.; Tang, J. Science 2000, 290, 150;
33. (b) Ghosh, A. K.; Bilcer, G.; Harwood, C.; Kawahama, R.; Shin, D.; Hussain, K. A.; Hong, L.; Loy, J. A.; Nguyen, C.; Koelsch, G.; Ermolieff, J.; Tang, J. J. Med. Chem. 2001, 44, 2865.
34. (a) Kuntz, I. D.; Chen, K.; Sharp, K. A.; Kollman, P. A. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1999, 96, 9997;
35. (b) Abad-Zapatero, C. Expert Opin. Drug Disc. 2007, 2, 469.
36. Limongelli, V.; Marinelli, L.; Cosconati, S.; Braun, H. A.; Schmidt, B.; Novellino, E. ChemMedChem 2007, 2, 740.
37. McMartin, C.; Bohacek, R. S. J. Comput. Aided Mol. Des. 1997, 11, 333.
38. Morgenthaler, M.; Schweizer, E.; Hoffmann-Roder, A.; Benini, F.; Martin, R. E.; Jaeschke, G.; Wagner, B.; Fischer, H.; Bendels, S.; Zimmerli, D.; Schneider, J.; Diederich, F.; Kansy, M.; Mueller, K. ChemMedChem 2007, 2, 1100.
39. X-ray coordinates for the complex of BACE-1 with inhibitor 2 and 23 have been deposited in the Protein data bank (www.rcsb.org), and can be accessed under PDB ID: 3PI5 and 3QBH.
40. (a) Machauer, R.; Veenstra, S.; Rondeau, J.-M.; Tintelnot-Blomley, M.; Betschart, C.; Neumann, U.; Paganetti, P. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 1361;
41. (b) Machauer, R.; Laumen, K.; Veenstra, S.; Rondeau, J.-M.; Tintelnot-Blomley, M.; Betschart, C.; Jaton, A.-L.; Desrayaud, S.; Staufenbiel, M.; Rabe, S.; Paganetti, P.; Neumann, U. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 1366.
42. Detailed experimental protocols of the compounds described in this Letter are reported in WO 93621, 2007.
43. Hom, R.; Tucker, J.; Varghese, J.; Shah, N. WO 95326, 2005 (Elan Pharmaceuticals, Inc., USA; Pharmacia & Upjohn Company).
44. Wang, Q.; Rager, J. D.; Weinstein, K.; Kardos, P. S.; Dobson, G. L.; Li, J.; Hidalgo, I. J. International Journal of Pharmaceutics 2005, 288, 349.