Improved synthesis of the selective rho-kinase inhibitor 6-chloro-n4-{3,5-difluoro-4-[(3-methyl-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)oxy]phenyl} pyrimidin-2,4-diamine

Organic Process Research and Development

Volumn 14, Issue 1, 2010, Pages 168-173

  Schirok, Hartmut ^a   Paulsen, Holger ^a   Kroh, Walter ^a   Chen, Gang ^b   Gao, Ping ^b  

^a BAYER PHARMA AG   (Germany)

^b SHANGHAI INSTITUTE OF ORGANIC CHEMISTRY   (China)

Author keywords

[No Author keywords available]

Indexed keywords

EID: 77149164765     PISSN: 10836160     EISSN: 1520586X     Source Type: Journal    
DOI: 10.1021/op900260k     Document Type: Article

References (84)

1. (a) Ishizaki, T.; Maekawa, M.; Fujisawa, K.; Okawa, K.; Iwamatsu, A.; Fujita, A.; Watanabe, N.; Saito, Y.; Kakizuka, A.; Morii, N.; Narumiya, S. EMBO J. 1996, 15, 1885.
2. (b) Matsui, T.; Amano, M.; Yamamoto, T.; Chihara, K.; Nakafuku, M.; Ito, M.; Nakano, T.; Okawa, K.; Iwamatsu, A.; Kaibuchi, K. EMBO J. 1996, 15, 2208.
3. Buchsbaum, R. J. J. Cell Sci. 2007, 120, 1149.
4. (a) Riento, K.; Ridley, A. J. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2003, 4, 446.
5. (b) Loirand, G.; Guerin, P.; Pacaud, P. Circ. Res. 2006, 98, 322.
6. (c) Calo, L. A.; Pessina, A. C. J. Hypertens. 2007, 25, 259.
7. (a) Fritz, G.; Kaina, B. Curr. Cancer Drug Targets 2006, 6, 1
8. (b) Narumiya, S.; Yasuda, S. Curr. Opin. Cell Biol. 2006, 18, 199.
9. (c) Lane, J.; Martin, T. A.; Watkins, G.; Mansel, R. E.; Jiang, W. G. Intl. J. Onc. 2008, 33, 585.
10. (d) Wong, C. C.-L.; Wong, C.-M.; Tung, E. K.- K.; Man, K.; Ng, I. O.-L. Hepatology 2009, 49, 1583.
11. (a) Sun, H.; Breslin, J. W.; Zhu, J.; Yuan, S. Y.; Wu, M. H. Microcirculation 2006, 13, 237.
12. (b) van Nieuw Amerongen, G. P.; Beckers, C. M. L.; Achekar, I. D.; Zeeman, S.; Musters, R. J. P.; van Hinsbergh, V. W. M. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2007, 2332.
13. (a) Rattan, R.; Giri, S.; Singh, A. K.; Singh, I. J. Neurosci. Res. 2006, 83, 243.
14. (b) Shi, J.; Wei, L. Arch. Immunol. Ther. Exp. 2007, 55,61.
15. On the first direct evidence for ROCK activation in patients with PAH: Zhulanqiqige, D.; Fukumoto, Y.; Takaki, A.; Tawara, S.; Ohashi, J.; Nakano, M.; Tada, T.; Saji, K.; Sugimura, K.; Fujita, H.; Hoshikawa, Y.; Nawata, J.; Kondo, T.; Shimokawa, H. Circ. J. 2009, 73, 1731.
16. (a) Mueller, B. K.; Mack, H.; Teusch, N. Nat. Rev. Drug. Discovery 2005, 4, 387.
17. (b) Kubo, T.; Yamashita, T. Recent Pat. CNS Drug Discovery 2007, 2, 173.
18. (c) Endo, M.; Yamashita, T. Cent. Nerv. Syst. Agents Med. Chem. 2007, 7, 241.
19. (d) Kubo, T.; Yamaguchi, A.; Iwata, N.; Yamashita, T. Ther. Clin. Risk Manage. 2008, 4, 605.
20. LoGrasso, P. V.; Feng, Y. Curr. Top. Med. Chem. 2009, 9, 704.
21. (a) Watanabe, K.; Ueno, M.; Kamiya, D.; Nishiyama, A.; Matsumura, M.; Wataya, T.; Takahashi, J. B.; Nishikawa, S.; Nishikawa, S.-i.; Muguruma, K.; Sasai, Y. Nat. Biotechnol. 2007, 25, 681.
22. (b) Li, X.; Meng, G.; Krawetz, R.; Liu, S.; Rancourt, D. E. Stem Cells Dev. 2008, 17, 1079.
23. (c) Claassen, D. A.; Desler, M. M.; Rizzino, A. Mol. Reprod. Dev. 2009, 76, 722.
24. (d) Li, X.; Krawetz, R.; Liu, S.; Meng, G.; Rancourt, D. E. Hum. Reprod. 2009, 24, 580.
25. (a) Sward, K.; Mita, M.; Wilson, D. P.; Deng, J. T.; Susnjar, M.; Walsh, M. P. Curr. Hypertens. Rep. 2003, 5, 66.
26. (b) Somlyo, A. P.; Somlyo, A. V. Physiol. Rev. 2003, 83, 1325.
27. (c) Christ, G.; Wingard, C. Curr. Opin. Invest. Drugs 2005, 9, 920.
28. (d) Hirano, K. J. Pharmacol. Sci. 2007, 104, 109.
29. (a) Shimokawa, H.; Takeshita, A. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2005, 25, 1767.
30. (b) Budzyn, K.; Marley, P. D.; Sobey, C. G. Trends Pharmacol. Sci. 2006, 27, 97.
31. (c) Xing, X.-q.; Gan, Y.; Wu, S.-J.; Chen, P.; Zhou, R.; Xiang, X.-d. Drug News Perspect. 2006,19, 517.
32. (d) Noma, K.; Oyama, N.; Liao, J. K. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2006, 290, C661.
33. (e) Liao, J. K.; Seto, M.; Noma, K. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2007, 50, 17.
34. (f) Shimokawa, H.; Rashid, M. Trends Pharmacol. Sci. 2007, 28, 296.
35. (g) Fukumoto, Y.; Tawara, S.; Shimokawa, H. Tohoku J. Exp. Med. 2007, 211, 309.
36. (h) Budzyn, K.; Sobey, C. G. Curr. Opin. Drug Discovery Dev. 2007, 10, 590.
37. (i) Olson, M. F. Curr. Opin. Cell Biol. 2008, 20, 242.
38. (j) Barman, S. A.; Zhu, S.; White, R. E. Vasc. Health Risk Manage. 2009, 5, 663.
39. (a) Hu, E.; Lee, D. Expert Opin. Ther. Targets 2005, 9, 715.
40. (b) Stavenger, R. A. Annu. Rep. Med. Chem. 2008, 43,87.
41. Wang, Y.; Zheng, X. R.; Riddick, N.; Bryden, M.; Baur, W.; Zhang, X.; Surks, H. K. Circ. Res. 2009, 104, 531.
42. (a) Asano, T.; Ikegaki, I.; Satoh, S.; Suzuki, Y.; Shibuya, M.; Takayasu, M.; Hidaka, H. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1987, 241, 1033.
43. (b) Tamura, M.; Nakao, H.; Yoshizaki, H.; Shiratsuchi, M.; Shigyo, H.; Yamada, H.; Ozawa, T.; Totsuka, J.; Hidaka, H. Biochim. Biophys. Acta 2005, 1754, 245.
44. Kolias, A. G.; Sen, J.; Belli, A. J. Neurosci. Res. 2009, 87,1.
45. (a) Suzuki, Y.; Shibuya, M.; Satoh, S.-i.; Sugimoto, Y.; Takakura, K. Surg. Neurol. 2007, 68, 126.
46. (b) Suzuki, Y.; Shibuya, M.; Satoh, S.I.; Sugiyama, H.; Seto, M.; Takakura, K. Neurol. Med. Chir. 2008, 48, 241.
47. (a) Uehata, M.; Ishizaki, T.; Satoh, H.; Ono, T.; Kawahara, T.; Morishita, T.; Tamakawa, H.; Yamagami, K.; Inui, J.; Maekawa, M.; Narumiya, S. Nature 1997, 389, 990.
48. (b) Gingras, K.; Avedissian, H.; Thouin, E.; Boulanger, V.; Essagian, C.; McKerracher, L.; Lubell, W. D. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 4931.
49. (a) Doe, C.; Bentley, R.; Behm, D. J.; Lafferty, R.; Stavenger, R.; Jung, D.; Bamford, M.; Panchal, T.; Grygielko, E.; Wright, L. L.; Smith, G. K.; Chen, Z.; Webb, C.; Khandekar, S.; Yi, T.; Kirkpatrick, R.; Dul, E.; Jolivette, L.; Marino, J. P.; Willette, R.; Lee, D.; Hu, E. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006, 320, 89.
50. (b) Stavenger, R. A.; Cui, H.; Dowdell, S. E.; Franz, R. G.; Gaitanopoulos, D. E.; Goodman, K. B.; Hilfiker, M. A.; Ivy, R. L.; Leber, J. D.; Marino, J. P., Jr.; Oh, H.-J.; Viet, A. Q.; Xu, W.; Ye, G.; Zhang, D.; Zhao, Y.; Jolivette, L. J.; Head, M. S.; Semus, S. F.; Elkins, P. A.; Kirkpatrick, R. B.; Dul, E.; Khandekar, S. S.; Yi, T.; Jung, D. K.; Wright, L. L.; Smith, G. K.; Behm, D. J.; Doe, C. P.; Bentley, R.; Chen, Z. X.; Hu, E.; Lee, D. J. Med. Chem. 2007, 50,2.
51. Goodman, K. B.; Cui, H.; Dowdell, S. E.; Gaitanopoulos, D. E.; Ivy, R. L.; Sehon, C. A.; Stavenger, R. A.; Wang, G. Z.; Viet, A. Q.; Xu, W.; Ye, G.; Semus, S. F.; Evans, C.; Fries, H. E.; Jolivette, L. J.; Kirkpatrick, R. B.; Dul, E.; Khandekar, S. S.; Yi, T.; Jung, D. K.; Wright, L. L.; Smith, G. K.; Behm, D. J.; Bentley, R.; Doe, C. P.; Hu, E.; Lee, D. J. Med. Chem. 2007, 50, 6.
52. Sehon, C. A.; Wang, G. Z.; Viet, A. Q.; Goodman, K. B.; Dowdell, S. E.; Elkins, P. A.; Semus, S. F.; Evans, C.; Jolivette, L. J.; Kirkpatrick, R. B.; Dul, E.; Khandekar, S. S.; Yi, T.; Wright, L. L.; Smith, G. K.; Behm, D. J.; Bentley, R.; Doe, C. P.; Hu, E.; Lee, D. J. Med. Chem. 2008, 51, 6631.
53. (a) Feng, Y.; Yin, Y.; Weiser, A.; Griffin, E.; Cameron, M. D.; Lin, L.; Ruiz, C.; Schurer, S. C.; Inoue, T.; Rao, P. V.; Schroter, T.; LoGrasso, P. J. Med. Chem. 2008, 51, 6642.
54. (b) Sessions, E. H.; Yin, Y.; Bannister, T. D.; Weiser, A.; Griffin, E.; Pocas, J.; Cameron, M. D.; Ruiz, C.; Lin, L.; Schurer, S. C.; Schroter, T.; LoGrasso, P.; Feng, Y. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 6390.
55. (c) Chen, Y. T.; Bannister, T. D.; Weiser, A.; Griffin, E.; Lin, L.; Ruiz, C.; Cameron, M. D.; Schurer, S.; Duckett, D.; Schroter, T.; LoGrasso, P.; Feng, Y. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 6406.
56. Lohn, M.; Plettenburg, O.; Ivashchenko, Y.; Kannt, A.; Hofmeister, A.; Kadereit, D.; Schaefer, M.; Linz, W.; Kohlmann, M.; Herbert, J.-M.; Janiak, P; O'Connor, S. E.; Ruetten, H. Hypertension 2009, 54, 676.
57. Schirok, H.; Kast, R.; Figueroa-Perez, S.; Bennabi, S.; Gnoth, M. J.; Feurer, A.; Heckroth, H.; Thutewohl, M.; Paulsen, H.; Knorr, A.; Hutter, J.; Lobell, M.; Muunter, K.; Geiss, V.; Ehmke, H.; Lang, D.; Radtke, M.; Mittendorf, J.; Stasch, J.-P. ChemMedChem 2008, 3, 1893.
58. (a) Kast, R.; Schirok, H.; Figueroa-Perez, S.; Mittendorf, J.; Gnoth, M. J.; Apeler, H.; Lenz, J.; Franz, J. K.; Knorr, A.; Hutter, J.; Lobell, M.; Zimmermann, K.; Muunter, K.; Augstein, K. H.; Ehmke, H.; Stasch, J.-P. Br. J. Pharmacol. 2007, 152, 1070.
59. (b) Dahal, B. K.; Kosanovic, D.; Lai, Y.-J.; Pamarthi, P. K.; Kast, R.; Schirok, H.; Stasch, J.-P.; Ghofrani, H. A.; Weissmann, N.; Grimminger, F.; Seeger, W.; Schermuly, R. T. Eur. Respir. J.,submitted.
60. Hands, D.; Bishop, B.; Cameron, M.; Edwards, J. S.; Cottrell, I. F.; Wright, S. H. B. Synthesis 1996, 877.
61. (a) Schneller, S. W.; Luo, J.-K. J. Org. Chem. 1980, 45, 4045.
62. (b) Antonini, I.; Claudi, F.; Cristalli, G.; Franchetti, P.; Grifantini, M.; Martelli, S. J. Med. Chem. 1982, 25, 1258.
63. Figueroa-Perez, S.; Bennabi, S.; Schirok, H.; Thutewohl, M. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 2069.
64. Schirok, H.; Figueroa-Perez, S.; Thutewohl, M.; Paulsen, H.; Kroh, W.; Klewer, D. Synthesis 2007, 251.
65. (a) Review: Kiplinger, J. L.; Richmond, T. G.; Osterberg, C. E. Chem. Rev. 1994, 94, 373.
66. (b) Kraft, B. M.; Lachicotte, R. J.; Jones, W. D. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 10973.
67. (c) Fuchibe, K.; Ohshima, Y.; Mitomi, K.; Akiyama, T. J. Fluorine Chem. 2007, 128, 1158.
68. (d) Klahn, M.; Fischer, C.; Spannenberg, A.; Rosenthal, U.; Krossing, I. Tetrahedron Lett. 2007, 48, 8900.
69. (e) Douvris, C.; Ozerov, O. V. Science 2008, 321, 1188.
70. (f) Meier, G.; Braun, T. Angew. Chem. 2009, 121, 1575.
71. Angew. Chem., Int. Ed. 2009, 48, 1546.
72. Jones, R. A.; Rustidge, D. C.; Cushman, S. M. Synth. Commun. 1984, 14, 575.
73. Kobayashi, Y.; Kumadaki, I.; Hirose, Y.; Hanzawa, Y. J. Org. Chem. 1974, 39, 1836.
74. (a) Matthews, D. P.; McCarthy, J. R.; Whitten, J. P.; Kastner, P. R.; Barney, C. L.; Marshall, F. N.; Ertel, M. A.; Burkhard, T.; Shea, P. J.; Kariya, T. J. Med. Chem. 1990, 33, 317.
75. (b) Hayakawa, Y.; Kimoto, H.; Cohen, L. A.; Kirk, K. L. J. Org. Chem. 1998, 63, 9448.
76. (c) Choi, K.; Hamilton, A. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 10241.
77. Kobayashi, Y.; Yamashita, T.; Takahashi, K.; Kuroda, H.; Kumadaki, I. Chem. Pharm. Bull. 1984, 32, 4402.
78. Similar reactions are also known from trifluoromethyl-substituted anilines via a quinone methide intermediate: Kiselyov, A. S.; Piatnitski, E. L.; Doody, J. Org. Lett. 2004, 6, 4061.
79. Few reports exist in the literature on the hydrodefluorination of trifluoromethyl groups in conjugation with NH functions, amongst them 3-trifluoromethyl-substituted pyrroles and trifluoromethyl- substituted aminothiazoles: (a) Jones, R. A.; Rustidge, D. C.; Cushman, S. M. Synth. Commun. 1984, 14, 575.
80. (b) Burger, K.; Hoss, E.; Geith, K. Synthesis 1990, 357.
81. (c) Burger, K.; Hoss, E.; Hennig, L.; Beyer, L. Rev. Soc. Ouím. Perú 2005, 71, 12.
82. (d) Yu, Y.-H.; Shen, Z.; Xu, H.-Y.; Wang, Y.-W.; Okujima, T.; Ono, N.; Li, Y.-Z.; You, X.-Z. J. Mol. Struct. 2007, 827, 130.
83. The addition of transition metal salts such as NiCl2, NbCl5, and PdCl2 did not further improve the yield: (a) Ashby, E. C.; Lin, J. J. J. Org. Chem. 1978, 43, 1263.
84. (b) Henegar, K. E.; Ashford, S. W.; Baughman, T. A.; Sih, J. C.; Gu, R.-L. J. Org. Chem. 1997, 62, 6588.