COX-inhibiting nitric oxide donors (CINODs): Potential benefits on cardiovascular and renal function

Cardiovascular and Hematological Agents in Medicinal Chemistry

Volumn 4, Issue 2, 2006, Pages 155-164

  Muscará, Marcelo N ^a   Wallace, John L ^b  

^a UNIVERSITY OF SÃO PAULO   (Brazil)

^b UNIVERSITY OF CALGARY   (Canada)

Author keywords

Cardiovascular; COX inhibiting nitric oxide donors; Renal

Indexed keywords

ACETYLSALICYLIC ACID; ACETYLSALICYLIC ACID 3 (NITROXYMETHYL)PHENYL ESTER; ACETYLSALICYLIC ACID 4 NITROXYBUTYL ESTER; ANTIPYRETIC AGENT; CELECOXIB; CYCLOOXYGENASE 2 INHIBITOR; DICLOFENAC; DICLOFENAC DERIVATIVE; DIPEPTIDYL CARBOXYPEPTIDASE INHIBITOR; DIURETIC AGENT; ENALAPRIL; FLURBIPROFEN; FLURBIPROFEN 4 NITROXYBUTYL ESTER; GLUCOCORTICOID; IBUPROFEN; INDOMETACIN; INTERLEUKIN 1BETA CONVERTING ENZYME; MET 157; NAPROXEN; NCX 1015; NCX 701; NITRIC OXIDE DONOR; NITRONAPROXEN; NONSTEROID ANTIINFLAMMATORY AGENT; PARACETAMOL; PREDNISOLONE; PREDNISOLONE DERIVATIVE; PROSTAGLANDIN SYNTHASE INHIBITOR; ROFECOXIB; UNCLASSIFIED DRUG; UNINDEXED DRUG;

ACUTE GLOMERULONEPHRITIS; ACUTE KIDNEY FAILURE; ACUTE KIDNEY TUBULE NECROSIS; ANALGESIC ACTIVITY; ANTICOAGULATION; ANTIHYPERTENSIVE ACTIVITY; ANTIINFLAMMATORY ACTIVITY; ARTERY THROMBOSIS; CARDIOVASCULAR DISEASE; CLINICAL TRIAL; CYTOKINE PRODUCTION; DIGESTIVE SYSTEM ULCER; DISEASE EXACERBATION; DRUG DESIGN; DRUG MECHANISM; DRUG POTENTIATION; DRUG SAFETY; DRUG TOLERABILITY; EDEMA; ELECTROLYTE DISTURBANCE; ENZYME INHIBITION; GASTROINTESTINAL HEMORRHAGE; GASTROINTESTINAL SYMPTOM; HEART INFARCTION; HEART LEFT VENTRICLE ENDDIASTOLIC PRESSURE; HEART MUSCLE CONTRACTILITY; HEART PROTECTION; HUMAN; HYPERKALEMIA; HYPERTENSION; HYPERVOLEMIA; IN VITRO STUDY; IN VIVO STUDY; INFLAMMATORY DISEASE; INTERSTITIAL NEPHRITIS; KIDNEY FAILURE; KIDNEY ISCHEMIA; KIDNEY PAPILLA NECROSIS; LIVER TOXICITY; META ANALYSIS; NEPHROTOXICITY; NONHUMAN; PAIN; REGULATORY MECHANISM; RENAL PROTECTION; RENOVASCULAR HYPERTENSION; REPERFUSION INJURY; RESTENOSIS; REVIEW; SODIUM RETENTION; STOMACH EROSION; SYSTEMATIC REVIEW; THROMBOCYTE ACTIVATION; WATER RETENTION; CARDIOVASCULAR FUNCTION; CONGESTIVE HEART FAILURE; DRUG EFFECT; KIDNEY; PHYSIOLOGY; THROMBOCYTE;

ANTI-INFLAMMATORY AGENTS, NON-STEROIDAL; BLOOD PLATELETS; CARDIOVASCULAR PHYSIOLOGY; CYCLOOXYGENASE INHIBITORS; HEART FAILURE, CONGESTIVE; HUMANS; HYPERTENSION; KIDNEY; MYOCARDIAL INFARCTION; NITRIC OXIDE DONORS;

EID: 33646904034     PISSN: 18715257     EISSN: None     Source Type: Journal    
DOI: 10.2174/187152506776369917     Document Type: Review

References (112)

1. Vane, J.R.; Botting, R.M. Am. J. Med., 1998, 104, 2S.
2. Dubois, R.N.; Abramson, S.B.; Crofford, L.; Gupta, R.A.; Simon, L.S.; Van De Putte, L.B.; Lipsky, P.E. FASEB J., 1998, 12, 1063.
3. Kaufmann, W.E.; Worley, P.F.; Pegg, J.; Bremer, M.; Isakson, P. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996, 93, 2317.
4. Lim, H.; Paria, B.C.; Das, S.K.; Dinchuk, J.E.; Langenbach, R.; Trzaskos, J.M.; Dey, S.K. Cell, 1997, 91, 197.
5. Harris, R.C.; Wang, J.L.; Cheng, H.F.; Zhang, M.Z.; McKanna, J.A. Kidney Int. (Suppl), 1998, 67, S49.
6. Komhoff, M.; Grone, H.J.; Klein, T.; Seyberth, H.W.; Nusing, R.M. Am. J. Physiol., 1997, 272, F460.
7. Nantel, F.; Meadows, E.; Denis, D.; Connolly, B.; Metters, K.M.; Giaid, A. FEBS Lett., 1999, 457, 475.
8. Cryer, B.; Feldman, M. Am. J. Med., 1998, 104, 413.
9. Bombardier, C.; Laine, L.; Reicin, A.; Shapiro, D.; Burgos-Vargas, R.; Davis, B.; Day, R.; Ferraz, M.B.; Hawkey, C.J.; Hochberg, M.C.; Kvien, T.K.; Schnitzer, T.J.; for the VIGOR Study Group. N. Engl. J. Med, 2000, 343, 1520.
10. Silverstein, F.E.; Faich, G.; Goldstein, J.L.; Simon, L.S.; Pincus, T.; Whelton, A.; Makuch, R.; Eisen, G.; Agrawal, N.M.; Stenson, W.F.; Burr, A.M., Zhao, W.W.; Kent, J.D.; Lefkowith, J.B.; Verburg, K.; Geis, G.S. JAMA, 2000, 284, 1247.
11. Clive, D.M.; Stuff, J. N. Engl. J. Med., 1984, 310, 563.
12. Pope, J.E.; Anderson, J.J.; Felson, D.T. Arch. Intern. Med., 1993, 153, 477.
13. Simon, L.S. J. Clin. Rheumatol., 1996, 2, 135.
14. Whelton, A.; Hamilton, C.W. J. Clin. Pharmacol., 1991, 31, 588.
15. Laine, L. Gastroenterology, 2001, 120, 594.
16. Hawkey, C.; Kahan, A.; Steinbrück, K.; Alegre, C.; Baumelou, E.; Bégaud, B.; Dequeker, J.; Isomäki, H.; Littlejohn, G.; Mau, J.; Papazoglou, S. and the International MELISSA Study Group. Br. J. Rheumatol., 1998, 37, 937.
17. Smith, W.L.; DeWitt, D.L. Semin. Nephrol., 1995, 15, 179.
18. Schneider, A.; Stahl, R.A. Nephrol. Dial. Transplant., 1999, 13, 10.
19. Nath, K.A.; Chmielewski, D.H.; Hostetter, T.H. Am. J. Physiol., 1987, 252, F829.
20. Whelton, A. Am. J. Med., 1999, 106, 13S.
21. Yang, T.; Singh, I.; Pham, H.; Sun, D.; Smart, A.; Schnermann, J.B.; Briggs, J.P. Am. J. Physiol., 1998, 274, F481.
22. McAdam, B.F.; Catella-Lawson, F.; Mardini, I.A.; Kapoor, S.; Lawson, J.A.; FitzGerald, G.A. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1999, 96, 272.
23. Palmer, R.M.; Ferrige, A.G.; Moncada, S. Nature, 1987, 327, 524.
24. Moncada, S.; Palmer, R.M.; Higgs, E.A. Pharmacol. Rev., 1991, 43, 109.
25. George, S.E. Coron. Artery Dis., 1999, 10, 295.
26. Sarkar, R.; Webb, R.C. J. Vasc. Res., 1998, 35, 135.
27. Fiorucci, S.; Santucci, L.; Antonelli, E.; Distrutti, E.; Del Sero, G.; Morelli, O.; Romani, L.; Federici, B.; Del Soldato, P.; Morelli, A. Gastroenterology, 2000, 118, 404.
28. Fiorucci, S.; Santucci, L.; Cirino, G.; Mencarelli, A.; Familiari, L.; Del Soldato, P.; Morelli, A. J. Immunol., 2000, 165, 5245.
29. Kim, Y.M.; Talanian, R.V.; Li, J.; Billiar, T.R. J. Immunol., 1998, 161, 4122.
30. Singh, G.; Miller, J.D.; Huse, D.M.; Pettitt, D.; D'Agostino, R.B.; Russell, M.W. J. Rheumatol., 2003, 30, 714.
31. Collins, R.; Peto, R.; MacMahon, S.; Hebert, P.; Fiebach, N.H; Eberlein, K.A.; Godwin, J.; Qizilbash, N.; Taylor, J.O.; Hennekens, C.H. Lancet, 1990, 335, 827.
32. Muscará, M.N.; Vergnolle, N.; Lovren, F.; Triggle, C.R.; Elliott, S.N.; Asfaha, S.; Wallace, J.L. Br. J. Pharmacol., 2000, 129, 1423.
33. Whelton, A. Am. J. Ther., 2000, 7, 151.
34. Hall, D.; Zeitler, H.; Rudolph, W. J. Am. Coll. Cardiol., 1992, 20, 1549.
35. Muscará, M.N.; McKnight, W.; Dicay, M.; Wallace, J.L. In Advances in Prostaglandin and Leukotriene Research, Samuelsson, B.; Paoletti, R.; Folco, G.C.; Granström, E. & Nicosia, S. Ed.; Kluwer Academic Publishers: Houston, 2001, Vol. 16, pp. 163-169.
36. Houston, M. Am. J. Med., 1991, 90, 42S.
37. Muscará, M.N.; McKnight, W.; Del Soltado, P.; Wallace, J.L. Life Sci., 1998, 62, PL235.
38. Patrono, C.; Dunn, M.J. Kidney Int., 1987, 32, 1.
39. Oates, J.A.; FitzGerald, G.A.; Branch, R.A.; Jackson, E.K.; Knapp, H.R.; Roberts, L.J. N. Engl. J. Med., 1988, 319, 761.
40. Muscará, M.N.; McKnight, W.; Lovren, F.; Triggle, C.R.; Cirino, G.; Wallace, J.L. Am. J. Physiol., 2000, 279, H528.
41. Adami, A.; Cuzzolin, L.; Minuz, P.; Crivellente, F.; Lechi, A.; Benoni, G. Pharmacol. Res., 1996, 33, 239.
42. Keeble, J.; Al-Swayeh, O.A.; Moore, P.K. Br. J. Pharmacol., 2001, 133, 1023.
43. Muscará, M.N.; Lovren, F.; McKnight, W.; Dicay, M.; Del Soldato, P.; Triggle, C.R.; Wallace, J.L. Br. J. Pharmacol., 2001, 133, 1314.
44. Wallace, J.L.; McKnight, W.; Del Soldato, P.; Baydoun, A.R.; Cirino, G. J. Clin. Invest., 1995, 96, 2711.
45. Fujihara, C.K.; Malheiros, D.M.; Donato, J.L.; Poli, A.; de Nucci, G.; Zatz, R. Am. J. Physiol., 1998, 274, F573.
46. Yamamoto, T.; Kakar, N.R.; Vina, E.R.; Johnson, P.E.; Bing, R.J. Life Sci., 2000, 67, 839.
47. Zanchi, A.; Schaad, N.C.; Osterheld, M.C.; Grouzmann, E.; Nussberger, J.; Brunner, H.R.; Waeber, B. Am. J. Physiol., 1995, 268, H2267.
48. Tabernero, A.; Giraldo, J.; Vila, E. Br. J. Pharmacol., 1996, 117, 757.
49. Johansson, M.; Elam, M.; Rundqvist, B.; Eisenhofer, G.; Herlitz, H.; Lambert, G.; Friberg, P. Circulation, 1999, 99, 2537.
50. Lin, C.I.; Lu, H.H.; Lin, K.Y. J. Auton. Nerv. Syst., 1982, 5, 253.
51. Nakada, T.; Kubota, Y.; Suzuki, H.; Sasagawa, I.; Watanabe, M.; Ishigooka, M. J. Urol., 1996, 156, 1480.
52. Langman, M.J.; Jensen, D.M.; Watson, D.J.; Harper, S.E.; Zhao, P.L.; Quan, H.; Bolognese, J.A.; Simon, T.J. JAMA, 1999, 282, 1929.
53. Simon, L.S.; Weaver, A.L.; Graham, D.Y.; Kivitz, A.J.; Lipsky, P.E.; Hubbard, R.C.; Isakson, P.C.; Verburg, K.M.; Yu, S.S.; Zhao, W.W.; Geis, G.S. JAMA, 1999, 282, 1921.
54. Catella-Lawson, F.; McAdam, B.; Morrison, B.W.; Kapoor, S.; Kujubu, D.; Antes, L.; Lasseter, K.C.; Quan, H.; Gertz, B.J.; FitzGerald, G.A. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1999, 289, 735.
55. Rossat, J.; Maillard, M.; Nussberger, J.; Brunner, H.R.; Burnier, M. Clin. Pharmacol. Ther., 1999, 66, 76.
56. Swan, S.K.; Rudy, D.W.; Lasseter, K.C.; Ryan, C.F.; Buechel, K.L.; Lambrecht, L.J.; Pinto, M.B.; Dilzer, S.C.; Obrda, O.; Sundblad, K.J.; Gumbs, C.P.; Ebel, D.L.; Quan, H.; Larson, P.J.; Schwartz, J.I.; Musliner, T.A.; Gertz, B.J.; Brater, D.C.; Yao, S.L. Ann. Intern. Med., 2000, 133, 1.
57. Kone, B.C.; Baylis, C. Am. J. Physiol., 1997, 272, F561.
58. Schnackenberg, C.; Patel, A.R.; Kirchner, K.A.; Granger, J.P. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., 1997, 24, 600.
59. Dzau, V.J.; Packer, M.; Lilly, L.S.; Swartz, S.L.; Hollenberg, N.K.; Williams, G.H. N. Engl. J. Med., 1984, 310, 347.
60. Page, J.; Henry, D. Arch. Intern. Med., 2000, 160, 777.
61. Seta, Y.; Shan, K.; Bozkurt, B.; Oral, H.; Mann, D.L. J. Card. Fail., 1996, 2, 243.
62. Kubota, T.; McTiernan, C.F.; Frye, C.S.; Slawson, S.E.; Lemster, B.H.; Koretsky, A.P.; Demetris, A.J.; Feldman, A.M. Circ. Res., 1997, 81, 627.
63. Bozkurt, B.; Kribbs, S.B.; Clubb, F.J. Jr.; Michael, L.H.; Didenko, V.V.; Hornsby, P.J.; Seta, Y.; Oral, H.; Spinale, F.G.; Mann, D.L. Circulation, 1998, 97, 1382.
64. Kleinknecht, D.; Landais, P.; Goldfarb, B. Clin. Nephrol., 1986, 25, 275.
65. Wallace, J.L.; Elliott, S.N.; Del Soldato, P.; McKnight, W.; Sannicolo, F.; Cirino, G. Drug Develop. Res., 1997, 42, 144.
66. Derry, S.; Loke, Y.K. Br. Med. J., 2000, 321, 1183.
67. Weil, J.; Colin-Jones, D.; Langman, M.; Lawson, D.; Logan, R.; Murphy, M.; Rawlins, M.; Vessey, M.; Wainwright, P. Br. Med. J., 1995, 310, 827.
68. Kelly, J.P.; Kaufman, D.W.; Jurgelon, J.M.; Sheehan, J.; Koff, R.S.; Shapiro, S. Lancet, 1996, 348, 1413.
69. The SALT Collaborative Group. Lancet, 1991, 338, 1345.
70. Diener, H.; Cunha, L.; Forbes, C.; Sivenius, J.; Smets, P.; Lowenthal, A. J. Neurol. Sci., 1996, 143, 1.
71. Hansson, L.; Zanchetti, A.; Carruthers, S.G.; Dahlof, B.; Elmfeldt, D.; Julius, S.; Menard, J.; Rahn, K.H.; Wedel, H.; Westerling, S. Lancet, 1998, 351, 1755.
72. de Abajo, F.; Garcia Rodriguez, L.A. BioMed Central Clin. Pharmacol., 2001, 1, 1.
73. Greenberg, H.E.; Gottesdiener, K.; Huntington, M.; Wong, P.; Larson, P.; Wildonger, L.; Gillen, L.; Dorval, E.; Waldman, S.A. J. Clin. Pharmacol., 2000, 40, 1509.
74. Mukherjee, D.; Nissen, S.E.; Topol, E.J. JAMA, 2001, 286, 954.
75. Konstam, M.A.; Weir, M.R.; Reicin, A.; Shapiro, D.; Sperling, R.S.; Barr, E.; Gertz, B.J. Circulation, 2001, 104, 2280.
76. Lechi, C.; Gaino, S.; Tommasoli, R.; Zuliani, V.; Bonapace, S.; Fontana, L.; Degan, M.; Lechi, A.; Minuz, P. Blood Coagul. Fibrinolysis, 1996, 7, 206.
77. Larsen, E.; Celi, A.; Gilbert, G.E.; Furie, B.C.; Erban, J.K.; Bonfanti, R.; Wagner, D.D.; Furie, B. Cell, 1989, 59, 305.
78. Calvete, J.J. Thromb. Haemost., 1994, 72, 1.
79. Momi, S.; Emerson, M.; Paul, W.; Leone, M.; Mezzasoma, A.M.; Del Soldato, P.; Page, C.P.; Gresele, P. Eur. J. Pharmacol., 2000, 397, 177.
80. Cirino, G.; Cicala, C.; Mancuso, F.; Baydoun, A.R.; Wallace, J.L. Thromb. Res., 1995, 79, 73.
81. Folts, J.D.; Schafer, A.I.; Loscalzo, J.; Willerson, J.T.; Muller, J.E.; J. Am. Coll. Cardiol., 1999, 33, 295.
82. Watson, H.R.; Bergqvist, D. Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg., 2000, 19, 445.
83. Myers, P.R.; Webel, R.; Thondapu, V.; Xu, X.P.; Amann, J.; Tanner, M.A.; Jenkins, J.S.; Pollock, J.S.; Laughlin, M.H. Int. J. Cardiol., 1996, 55, 183.
84. Schwarzacher, S.P.; Lim, T.T.; Wang, B.; Kernoff, R.S.; Niebauer, J.; Cooke, J.P.; Yeung, A.C. Circulation, 1997, 95, 1863.
85. Niebauer, J.; Schwarzacher, S.P.; Hayase, M.; Wang, B.; Kernoff, R.S.; Cooke, J.P.; Yeung, A.C. Circulation, 1999, 100, 1830.
86. Holmes, D.; Fitzgerald, P.; Goldberg, S.; LaBlanche, J.; Lincoff, A.M.; Savage, M.; Serruys, P.W.; Willerson, J.; Granett, J.R.; Chan, R.; Shusterman, N.H.; Poland, M. Am. Heart J., 2000, 139, 23.
87. Liu, M.W.; Roubin, G.S.; King, S.B. 3rd. Circulation, 1989, 79, 1374.
88. Napoli, C.; Cirino, G.; Del Soldato, P.; Sorrentino, R.; Sica, V.; Condorelli, M.; Pinto, A.; Ignarro, L.J. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2001, 98, 2860.
89. Napoli, C.; Aldini, G.; Wallace, J.L.; de Nigris, F.; Maffei, R.; Abete, P.; Bonaduce, D.; Condorelli, G.; Rengo, F.; Sica, V.; D'Armiento, F.P.; Mignogna, C.; de Rosa. G.; Condorelli, M.; Lerman, L.O.; Ignarro, L.J. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2002, 99, 1689.
90. Rossoni, G.; Berti, M.; Colonna, V.D.; Bernareggi, M.; Del Soldato, P.; Berti, F. Ital. Heart J., 2000, 1, 146.
91. Rossoni, G.; Muscara, M.N.; Cirino, G.; Wallace, J.L. Br. J. Pharmacol., 2002, 135, 1540.
92. Wainwright C.L.; Miller, A.M.; Work, L.M.; Del Soldato, P. Br. J. Pharmacol., 2002, 135, 1882.
93. Roberts, R. Heart Lung, 1981, 10, 486.
94. Henry, P.D.; Schuchleib, R.; Davis, J.; Weiss, E.S.; Sobel, B.E. Am. J. Physiol., 1977, 233, H677.
95. Vane, J.R.; Anggard, E.E.; Botting, R.M. N. Engl. J. Med., 1990, 323, 27.
96. Rostom, A.; Wells, G.; Tugwell, P.; Welch, V.; Dube, C.; McGowan, J. J. Rheumatol., 2000, 27, 2203.
97. Fiorucci, S.; Antonelli, E.; Mencarelli, A.; Palazzetti, B.; Alvarez-Miller, L.; Muscará, M.; del Soldato, P.; Sanpaolo, L.; Wallace, J.L.; Morelli, A. Br. J. Pharmacol., 2002, 135, 589.
98. Fiorucci, S.; Antonelli, E.; Distrutti, E.; Mencarelli, A.; Farneti, S.; del Soldato, P.; Morelli, A. Br. J. Pharmacol., 2004, 143, 33.
99. Di Filippo, C.; Rossi, F.; Ongini, E.; del Soldato, P.; Perretti, M.; D'Amico, M. J. Pharmacol. Exp. Ther., 2004, 310, 1133.
100. Callera, G.E.; Touyz, R.M.; Teixeira, S.A.; Muscará, M.N.; Carvalho, M.H.; Fortes, Z.B.; Nigro, D.; Schiffrin, E.L.; Tostes, R.C. Hypertension, 2003, 42, 811.
101. Paul-Clark, M.; del Soldato, P.; Fiorucci, S.; Flower, R.J.; Perretti, M. Br. J. Pharmacol., 2000, 131, 1345.
102. Paul-Clark, M.J.; Mancini, L.; del Soldato, P.; Flower, R.; Perretti, M. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2002, 99, 1677.
103. Fiorucci, S.; Antonelli, E.; Distrutti, E.; del Soldato, P.; Flower, R.J.; Clark, M.J.; Morelli, A.; Perretti, M.; Ignarro, L.J. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2002, 99, 15770.
104. Paul-Clark, M.J.; Roviezzo, F.; Flower, R.J.; Cirino, G.; del Soldato, P.; Adcock, I.M.; Perretti, M. J. Immunol., 2003, 171, 3245.
105. Birnbaum, Y.; Ye, Y.; Rosanio, S.; Tavackoli, S.; Hu, Z.Y.; Schwarz, E.R.; Uretsky, B.F. Cardiovasc. Res., 2005, 65, 345.
106. Bulbak, A.A.; Gourine, A.V.; Gonon, A.T.; Sjoquist, P.O.; Valen, G.; Pernow, J. Acta Physiol. Scand., 2005, 183, 151.
107. Lorkowska, B.; Chlopicki, S. Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids, 2005, 72, 133.
108. Haendeler, J.; Hoffmann, J.; Zeiher, A.M.; Dimmeler, S. Circulation, 2004, 110, 856.
109. Ongini, E.; Impagnatiello, F.; Bonazzi, A.; Guzzetta, M.; Govoni, M.; Monopoli, A.; del Soldato, P.; Ignarro, L.J. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2004, 101, 8497.
110. Donnelly, M.T.; Stack, W.A.; Courtauld, E.M.; Garlick, N.; Del Soldato, P.; Hawkey, C.J. Gastroenterology, 1998, 114, A107.
111. Fiorucci, S.; Santucci, L.; Gresele, P.; Faccino, R.M.; Del Soldato, P.; Morelli, A. Gastroenterology, 2003, 124, 600.
112. Hawkey, C.J.; Jones, J.I.; Atherton, C.T.; Skelly, M.M.; Bebb, J.R.; Fagerholm, U.; Jonzon, B.; Karlsson, P.; Bjarnason, I.T. Gut, 2003, 52, 1537.