Comparative Molecular Profiling of the PPARα/γ Activator Aleglitazar: PPAR Selectivity, Activity and Interaction with Cofactors

ChemMedChem

Volumn 7, Issue 6, 2012, Pages 1101-1111

  Dietz, Michel ^a   Mohr, Peter ^a   Kuhn, Bernd ^a   Maerki, Hans Peter ^a   Hartman, Peter ^a   Ruf, Armin ^a   Benz, Jörg ^a   Grether, Uwe ^a   Wright, Matthew B ^a  

^a F HOFFMANN LA ROCHE LTD   (Switzerland)

Author keywords

Aleglitazar; Cofactors; Nuclear receptors; Peroxisome proliferator activated receptors (PPARs); Transcription

Indexed keywords

[2 METHYL 4 [4 METHYL 2 (4 TRIFLUOROMETHYLPHENYL) 5 THIAZOLYLMETHYLTHIO]PHENOXY]ACETIC ACID; ALEGLITAZAR; EDAGLITAZONE; FARGLITAZAR; FENOFIBRIC ACID; MURAGLITAZAR; NUCLEAR RECEPTOR COACTIVATOR 2; NUCLEAR RECEPTOR COREPRESSOR; PEROXISOME PROLIFERATOR ACTIVATED RECEPTOR ALPHA; PEROXISOME PROLIFERATOR ACTIVATED RECEPTOR ALPHA AGONIST; PEROXISOME PROLIFERATOR ACTIVATED RECEPTOR DELTA; PEROXISOME PROLIFERATOR ACTIVATED RECEPTOR GAMMA; PEROXISOME PROLIFERATOR ACTIVATED RECEPTOR GAMMA AGONIST; PIOGLITAZONE; RO 4899100; ROSIGLITAZONE; SILENCING MEDIATOR OF RETINOID AND THYROID HORMONE RECEPTOR; STEROID RECEPTOR COACTIVATOR 1; TESAGLITAZAR; UNCLASSIFIED DRUG;

ANIMAL CELL; ARTICLE; CELL ASSAY; CONCENTRATION RESPONSE; CONTROLLED STUDY; CRYSTAL STRUCTURE; DOSE RESPONSE; DRUG ACTIVITY; DRUG EFFICACY; DRUG POTENCY; DRUG SCREENING; DRUG SELECTIVITY; NONHUMAN; PRIORITY JOURNAL; PROTEIN PROTEIN INTERACTION; PROTEIN STRUCTURE; X RAY CRYSTALLOGRAPHY;

AMINO ACID SEQUENCE; ANIMALS; CELL LINE; CRICETINAE; FENOFIBRATE; LIGANDS; MOLECULAR SEQUENCE DATA; OXAZOLES; PEPTIDES; PPAR ALPHA; PPAR GAMMA; THIAZOLIDINEDIONES; THIOPHENES; TRANSCRIPTION, GENETIC;

EID: 84861562948     PISSN: 18607179     EISSN: 18607187     Source Type: Journal    
DOI: 10.1002/cmdc.201100598     Document Type: Article

References (54)

1. B. M. Spiegelman, Diabetes 1998, 47, 507-514.
2. T. A. Cock, S. M. Houten, J. Auwerx, EMBO Rep. 2004, 5, 142-147.
3. M. Jun, C. Foote, J. Lv, B. Neal, A. Patel, S. J. Nicholls, D. E. Grobbee, A. Cass, J. Chalmers, V. Perkovic, Lancet 2010, 375, 1875-1884.
4. A. Keech, R. J. Simes, P. Barter, J. Best, R. Scott, M. R. Taskinen, P. Forder, A. Pillai, T. Davis, P. Glasziou, P. Drury, Y. A. Kesäniemi, D. Sullivan, D. Hunt, P. Colman, M. d'Emden, M. Whiting, C. Ehnholm, M. Laakso, Lancet 2005, 366, 1849-1861.
5. S. E. Kahn, S. M. Haffner, M. A. Heise, W. H. Herman, R. R. Holman, N. P. Jones, B. G. Kravitz, J. M. Lachin, M. C. O'Neill, B. Zinman, G. Viberti, N. Engl. J. Med. 2006, 355, 2427-2443.
6. G. Pascual, A. L. Sullivan, S. Ogawa, A. Gamliel, V. Perissi, M. G. Rosenfeld, C. K. Glass, Novartis Found. Symp. 2007, 286, 183-196.
7. V. T. Chetty, A. M. Sharma, Vascul. Pharmacol. 2006, 45, 46-53.
8. C. M. Halabi, C. D. Sigmund, Am. J. Cardiovasc. Drugs 2005, 5, 389-398.
9. A. S. Kelly, A. J. Bank, J. Diabetes Complications 2007, 21, 326-334.
10. J. Karalliedde, R. E. Buckingham, Drug Saf. 2007, 30, 741-753.
11. R. R. Patel, Cardiol. Rev. 2009, 17, 132-135.
12. T. Mazzone, P. M. Meyer, S. B. Feinstein, M. H. Davidson, G. T. Kondos, R. B. D'Agostino, A. Perez, J. C. Provost, S. M. Haffner, JAMA J. Am. Med. Assoc. 2006, 296, 2572-2581.
13. S. E. Nissen, S. J. Nicholls, K. Wolski, R. Nesto, S. Kupfer, A. Perez, H. Jure, R. DeLarochelliere, C. S. Staniloae, K. Mavromatis, J. Saw, B. Hu, A. M. Lincoff, E. M. Tuzcu, JAMA J. Am. Med. Assoc. 2008, 299, 1561-1573.
14. J. A. Dormandy, B. Charbonnel, D. J. Eckland, E. Erdmann, M. Massi-Benedetti, I. K. Moules, A. M. Skene, M. H. Tan, P. J. Lefebvre, G. D. Murray, E. Standl, R. G. Wilcox, L. Wilhelmsen, J. Betteridge, K. Birkeland, A. Golay, R. J. Heine, L. Koranyi, M. Laakso, M. Mokan, A. Norkus, V. Pirags, T. Podar, A. Scheen, W. Scherbaum, G. Schernthaner, O. Schmitz, J. Skrha, U. Smith, J. Taton, Lancet 2005, 366, 1279-1289.
15. S. E. Nissen, K. Wolski, N. Engl. J. Med. 2007, 356, 2457-2471.
16. A. J. Scheen, Drug Saf. 2001, 24, 873-888.
17. B. Pourcet, J. C. Fruchart, B. Staels, C. Glineur, Expert Opin. Emerging Drugs 2006, 11, 379-401.
18. U. Grether, A. Benardeau, J. Benz, A. Binggeli, D. Blum, H. Hilpert, B. Kuhn, H. P. Marki, M. Meyer, P. Mohr, K. Puntener, S. Raab, A. Ruf, D. Schlatter, ChemMedChem 2009, 4, 951-956.
19. A. Bénardeau, J. Benz, A. Binggeli, D. Blum, M. Boehringer, U. Grether, H. Hilpert, B. Kuhn, H. P. Marki, M. Meyer, K. Puntener, S. Raab, A. Ruf, D. Schlatter, P. Mohr, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 2468-2473.
20. S. E. Nissen, K. Wolski, E. J. Topol, JAMA J. Am. Med. Assoc. 2005, 294, 2581-2586.
21. R. E. Ratner, S. Parikh, C. Tou, Diab. Vasc. Dis. Res. 2007, 4, 214-221.
22. H. Bays, J. McElhattan, B. S. Bryzinski, Diab. Vasc. Dis. Res. 2007, 4, 181-193.
23. D. M. Kendall, C. J. Rubin, P. Mohideen, J. M. Ledeine, R. Belder, J. Gross, P. Norwood, M. O'Mahony, K. Sall, G. Sloan, A. Roberts, F. T. Fiedorek, R. A. DeFronzo, Diabetes Care 2006, 29, 1016-1023.
24. R. R. Henry, A. M. Lincoff, S. Mudaliar, M. Rabbia, C. Chognot, M. Herz, Lancet 2009, 374, 126-135.
25. K. A. Burns, J. P. VandenHeuvel, Biochim. Biophys. Acta, Mol. Cell Biol. Lipids 2007, 1771, 952-960.
26. C. Diradourian, J. Girard, J. P. Pegorier, Biochimie 2005, 87, 33-38.
27. Y. Kodera, K. Takeyama, A. Murayama, M. Suzawa, Y. Masuhiro, S. Kato, J. Biol. Chem. 2000, 275, 33201-33204.
28. G. Shao, R. A. Heyman, I. G. Schulman, Mol. Endocrinol. 2000, 14, 1198-1209.
29. S. Rocchi, J. Auwerx, Br. J. Nutr. 2000, 84 (Suppl.2), S223-227.
30. F. Picard, J. Auwerx, Annu. Rev. Nutr. 2002, 22, 167-197.
31. T. Yamauchi, Y. Oike, J. Kamon, H. Waki, K. Komeda, A. Tsuchida, Y. Date, M. X. Li, H. Miki, Y. Akanuma, R. Nagai, S. Kimura, T. Saheki, M. Nakazato, T. Naitoh, K. Yamamura, T. Kadowaki, Nat. Genet. 2002, 30, 221-226.
32. A. Motani, Z. Wang, J. Weiszmann, L. R. McGee, G. Lee, Q. Liu, J. Staunton, Z. Fang, H. Fuentes, M. Lindstrom, J. Liu, D. H. Biermann, J. Jaen, N. P. Walker, R. M. Learned, J. L. Chen, Y. Li, J. Mol. Biol. 2009, 386, 1301-1311.
33. P. T. Meinke, H. B. Wood, J. W. Szewczyk, Ann. Rep. Med. Chem. 2006, 41, 99-126.
34. 43rd General Assembly of the European Association for the Study of Diabetes, (Amsterdam, The Netherlands), Sept. 20, 2007; abstract no. 922: A. M DePaoli, L. S. Higgins, Diabetologia 2008, 51 (Suppl.1), S369.
35. G. Blander, P. Maerz-Weiss, N. Catlett, G. Steiner, B. Wong, M. Wright, D. Laifenfeld, A. Matthews, M. Bobadilla, J. Mizrahi, C. Haefliger, A. Edgar, J. Plutzky, American Diabetes Association 2009; abstract no. 1121-P; available at (accessed March 28, 2012).
36. L. Guo, L. Zhang, Y. Sun, L. Muskhelishvili, E. Blann, S. Dial, L. Shi, G. Schroth, Y. P. Dragan, Mol. Diversity 2006, 10, 349-360.
37. A. Rogue, C. Lambert, R. Josse, S. Antherieu, C. Spire, N. Claude, A. Guillouzo, PLoS One 2011, 6, e18816.
38. A. Corsini, S. Raab, X. Zhang, J. Wang, R. Xiao, P. Huang, E. Sebokova, Eur. Heart J. 2010, 31 (Suppl.1), 1073-1143, P1544.
39. J. M. Lehmann, L. B. Moore, T. A. Smith-Oliver, W. O. Wilkison, T. M. Willson, S. A. Kliewer, J. Biol. Chem. 1995, 270, 12953-12956.
40. J. Choi, Y. Park, H. S. Lee, Y. Yang, S. Yoon, Bioorg. Med. Chem. 2010, 18, 8315-8323.
41. R. Deehan, P. Maerz-Weiss, N.L. Catlett, G. Steiner, B. Wong, M.B. Wright, G. Blander, K.O. Elliston, W. Ladd, M. Bodabilla, J. Mizrahi, C. Haefliger, A. Edgar, PLoS One 2011, unpublished results.
42. M. C. Carmona, K. Louche, B. Lefebvre, A. Pilon, N. Hennuyer, V. Audinot-Bouchez, C. Fievet, G. Torpier, P. Formstecher, P. Renard, P. Lefebvre, C. Dacquet, B. Staels, L. Casteilla, L. Penicaud, Diabetes 2007, 56, 2797-2808.
43. K. Ge, M. Guermah, C. X. Yuan, M. Ito, A. E. Wallberg, B. M. Spiegelman, R. G. Roeder, Nature 2002, 417, 563-567.
44. F. Picard, M. Gehin, J. Annicotte, S. Rocchi, M. F. Champy, B. W. O'Malley, P. Chambon, J. Auwerx, Cell 2002, 111, 931-941.
45. J. Leers, E. Treuter, J. A. Gustafsson, Mol. Cell. Biol. 1998, 18, 6001-6013.
46. E. M. McInerney, D. W. Rose, S. E. Flynn, S. Westin, T. M. Mullen, A. Krones, J. Inostroza, J. Torchia, R. T. Nolte, N. Assa-Munt, M. V. Milburn, C. K. Glass, M. G. Rosenfeld, Genes Dev. 1998, 12, 3357-3368.
47. U. Grether, W. Klaus, B. Kuhn, H. P. Maerki, P. Mohr, M. B. Wright, ChemMedChem 2010, 5, 1973-1976.
48. Clinical trial: Efficacy and Tolerability of MK0533 in Patients with Type2 Diabetes (October, 2008); full details of this clinical trial can be found here: (accessed March 14, 2012).
49. F. L. Dunn, L. S. Higgins, J. Fredrickson, A. M. DePaoli, J. Diabetes Complications 2011, 25, 151-158.
50. J. H. Choi, A. S. Banks, J. L. Estall, S. Kajimura, P. Bostrom, D. Laznik, J. L. Ruas, M. J. Chalmers, T. M. Kamenecka, M. Bluher, P. R. Griffin, B. M. Spiegelman, Nature 2010, 466, 451-456.
51. J. Ackermann, J. Aebi, A. Binggeli, U. Grether, G. Hirth, B. Kuhn, H.-P. Maerki, M. Meyer, P. Mohr, M. B. Wright, (Hoffmann-La Roche Inc., Nutley, USA), US Patent: 2005/0096337A1, 2005.
52. A. Binggeli, B. Wirz, U. Grether, H. Hilpert, R. Humm, H. Iding, B. Kuhn, H. P. Maerki, M. Meyer, P. Mohr, (Hoffmann-La Roche Inc., Nutley, USA), US Patent: US6, 890, 947B2, 2005.
53. M. L. Sierra, V. Beneton, A. B. Boullay, T. Boyer, A. G. Brewster, F. Donche, M. C. Forest, M. H. Fouchet, F. J. Gellibert, D. A. Grillot, M. H. Lambert, A. Laroze, C. LeGrumelec, J. M. Linget, V. G. Montana, V. L. Nguyen, E. Nicodeme, V. Patel, A. Penfornis, O. Pineau, D. Pohin, F. Potvain, G. Poulain, C. B. Ruault, M. Saunders, J. Toum, H. E. Xu, R. X. Xu, P. M. Pianetti, J. Med. Chem. 2007, 50, 685-695.
54. R. T. Gampe, Jr., V. G. Montana, M. H. Lambert, A. B. Miller, R. K. Bledsoe, M. V. Milburn, S. A. Kliewer, T. M. Willson, H. E. Xu, Mol. Cell 2000, 5, 545-555.