Multi-component reactions in combinatorial chemistry;Les condensations à composants multiples et leur utilisation en synthèse combinatoire

Actualite Chimique

Volumn , Issue 9, 2000, Pages 29-34

  Bienaymé, Hugues ^a   Schmitt, Philippe ^b  

^a CRIT Rhone Poulenc Industrialisation   (France)

^b NONE

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Combinatorial chemistry; Heterocyclic synthesis; Multi component reactions; Synthetic efficiency; Ugi reaction

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EID: 0034259197     PISSN: 01519093     EISSN: None     Source Type: Journal    
DOI: None     Document Type: Article

References (37)

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5. Ou potentiel pharmaceutique (« drug likelinesss »). Il n'existe pas de définition scientifiquement satisfaisante de ce concept. Néanmoins, le lecteur comprendra que sous ce vocable, on exprime le potentiel d'une molécule à être optimisée, non seulement vis-à-vis de son affinité/sélectivité pour une cible biologique donnée, mais aussi vis-à-vis des ses propriétés pharmaco-dynamiques et de toxicité. Voir par exemple : Walters W.P., Ajay Murcko M.A., Curr. Op. Chem. Biol., 1999, 3, p. 384-387.
6. La tendance actuelle est d'évaluer le plus tôt possible les propriétés de biodisponibilité, métabolisation et de toxicité (ADMET) des molécules actives.
7. Il est maintenant reconnu que certaines corrélations statistiques existent entre les propriétés physico-chimiques d'une molécule et ses propriétés pharmaco-dynamiques. En particulier, il a été montré que des paramètres tels que la masse molaire, la lipophilie (mesurée par le cLogP), le nombre de sites donneurs ou accepteurs de liaisons H, les degrés de liberté conformationnels d'une molécule ont un impact sur sa biodisponibilité orale. Ces corrélations sont connues sous le nom de règle mnémotechnique de Lipinski. Lipinski C.A., Lombardo F., Dominy F.W., Feeney P.J., Adv. Drug Deliv. Rev., 1997, 23, p. 3-25.
8. Outre le fait que les hétérocycles ont « fait leurs preuves » en pharmacie humaine, il est souvent plus facile de comprendre les relations structure/activité, et de modéliser les intéractions protéine/ligand avec des molécules à faible degré de liberté conformationnel.
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15. Le bénéfice tiré d'une réaction fortement inductrice de complexité structurale est souvent compréhensible intuitivement mais plus difficile à rationaliser. D'autant plus difficile à rationaliser que la notion même de complexité structurale est loin d'être établie de façon non équivoque (voir par exemple : a) Whitlock H.W., J. Org. Chem., 1998, 63, p. 7982-7989 ;
16. b) Bertz S.H., J. Am. Chem. Soc., 1982, 104, p. 5801-5803. Dans le contexte de recherche d'activité pharmacologique, il suffit d'accepter qu'à un niveau d'activité et de sélectivité donné pour une molécule active, correspond un degré d'élaboration lui permettant d'optimiser son intéraction avec le récepteur visé tout en minimisant les intéractions parasites avec d'autres cibles potentielles. La sophistication d'une tâche pharmacologique est donc corrélée à la sophistication de la structure moléculaire du vecteur de cette activité.
17. Un «répartiteur moléculaire » possède trois ou quatre fonctionnalités séquentiellement et orthogonalement adressables par des classes de réactifs suffisamment divers (généralement par formation d'une liaison amide). Voir : Bunin S.A., The Combinatorial Index, Academic Press, London, 1998.
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37. A tel point que le premier congrès internationnal dédié exclusivement aux M-CR se tiendra en octobre 2000 à Munich.