SAR of novel biarylmethylamine dopamine D4 receptor ligands

Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters

Volumn 8, Issue 15, 1998, Pages 2033-2038

  Arlt, Michael ^a   Böttcher, Henning ^a   Riethmüller, Angelika ^a   Schneider, Günter ^a   Bartoszyk, Gerd D ^a   Greiner, Hartmut ^a   Seyfried, Christoph A ^a  

^a MERCK KGAA   (Germany)

Author keywords

[No Author keywords available]

Indexed keywords

1 (2 PYRIMIDINYL) 4 [3 (3 THIENYL)BENZYL]PIPERAZINE; 2 [4 (1 FLUORENYLMETHYL) 1 PIPERAZINYL]PYRIMIDINE; 2 PHENYL 4 [4 (2 PYRIMIDINYL) 1 PIPERAZINYLMETHYL]IMIDAZOLE; 3 [[4 (4 CHLOROPHENYL) 1 PIPERAZINYL]METHYL] 1H PYRROLO[2,3 B]PYRIDINE; BIARYLMETHYLAMINE; DOPAMINE 4 RECEPTOR; DOPAMINE RECEPTOR BLOCKING AGENT; DOPAMINE RECEPTOR STIMULATING AGENT; LIGAND; METHYLAMINE; N (1 BENZYL 3 PYRROLIDINYL) 5 CHLORO 4 CYCLOPROPYLCARBOXAMIDO 2 METHOXYBENZAMIDE; N (1 BENZYL 4 PIPERIDINYL) N (3 ISOPROPOXY 2 PYRIDINYL) N METHYLAMINE; PIPERAZINE DERIVATIVE; PYRIMIDINE DERIVATIVE; UNCLASSIFIED DRUG;

ARTICLE; BINDING AFFINITY; DRUG POTENCY; DRUG RECEPTOR BINDING; DRUG SELECTIVITY; DRUG STRUCTURE; LIGAND BINDING; RECEPTOR OCCUPANCY; STRUCTURE ACTIVITY RELATION;

ANIMALS; DOPAMINE ANTAGONISTS; LIGANDS; METHYLAMINES; MICE; RECEPTORS, DOPAMINE D2; RECEPTORS, DOPAMINE D4; STRUCTURE-ACTIVITY RELATIONSHIP;

EID: 0032483098     PISSN: 0960894X     EISSN: None     Source Type: Journal    
DOI: 10.1016/S0960-894X(98)00361-8     Document Type: Article

References (21)

1. 1. Van Tol, H. M.; Bunzow, J. R.; Guan, H.-C.; Sunahara, R. K.; Seeman, P.; Niznik, H. B.; Civelli, O. Nature 1991, 350, 610.
2. 2. Hadley, M. S. Medicinal Reviews 1996,16, 527.
3. 3. Kulagowski, J. J.; Broughten, H. B.; Curtis, N. R.; Mawer, I. M.; Ridgill; M. P.; Baker, R.; Emms, F.; Freedman, S. B.; Marwood, R.; Patel, S.; Patel, S.; Ragan, C. I.; Leeson, P. D. J. Med. Chem. 1996, 39, 1941; Rowley, M.; Broughten, H. B.; Collins, I.; Baker, B.; Emms, F.; Marwood, R.; Patel, S.; Patel, S.; Ragan, C. I.; Freedman, S. B.; Leeson, P. D. J. Med. Chem. 1996, 39, 1943; Boyfield, I.; Brown, T. H.; Coldwell, M. C.; Cooper, D. G.; Healy, M. S.; Johns, A.; King, R. J.; Middlemiss, D. N.; Nash, D. J.; Riley, G. J.; Scott, E. E.; Smith, S. A.; Stemp, G. J. Med. Chem. 1996, 39, 1946; TenBrink, R. E.; Bergh, C. L.; Duncan, J. N.; Harris, D. W.; Huff, R. M.; Lahti, R. A.; Lawson, C. F.; Lutzke, B. S.; Martin, I. J.; Rees, S. A.; Schlachter, S. K.; Sih, J. C.; Smith, M. W. J. Med. Chem. 1996, 39, 2435; Boyfield, I.; Coldwell, M. C.; Hadley, M. S.; Healy, M. A. M.; Johns, A.; Nash, D. J.; Riley, G. J.; Scott, E. E.; Smith, S. A.; Stemp, G.; Wilson, K. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 1227; Thurkauf, A.; Yuan, J.; Chen, X.; Shu He, X.; Wasley, J. W. F.; Hutchinson, A.; Woodruff, K. H.; Meade, R.; Hoffman, D. C.; Donovan, H.; Jones-Hertzog, D. K. J. Med. Chem. 1997, 40, 1; Glase, S. A.; Akunne, J. C.; Georgic, L. M.; Heffner, T. G.; MacKenzie, R. G.; Manley, P. J.; Pugsley, T. A.; Wise, L. D. J. Med. Chem. 1997, 40, 1771.
4. 3. Kulagowski, J. J.; Broughten, H. B.; Curtis, N. R.; Mawer, I. M.; Ridgill; M. P.; Baker, R.; Emms, F.; Freedman, S. B.; Marwood, R.; Patel, S.; Patel, S.; Ragan, C. I.; Leeson, P. D. J. Med. Chem. 1996, 39, 1941; Rowley, M.; Broughten, H. B.; Collins, I.; Baker, B.; Emms, F.; Marwood, R.; Patel, S.; Patel, S.; Ragan, C. I.; Freedman, S. B.; Leeson, P. D. J. Med. Chem. 1996, 39, 1943; Boyfield, I.; Brown, T. H.; Coldwell, M. C.; Cooper, D. G.; Healy, M. S.; Johns, A.; King, R. J.; Middlemiss, D. N.; Nash, D. J.; Riley, G. J.; Scott, E. E.; Smith, S. A.; Stemp, G. J. Med. Chem. 1996, 39, 1946; TenBrink, R. E.; Bergh, C. L.; Duncan, J. N.; Harris, D. W.; Huff, R. M.; Lahti, R. A.; Lawson, C. F.; Lutzke, B. S.; Martin, I. J.; Rees, S. A.; Schlachter, S. K.; Sih, J. C.; Smith, M. W. J. Med. Chem. 1996, 39, 2435; Boyfield, I.; Coldwell, M. C.; Hadley, M. S.; Healy, M. A. M.; Johns, A.; Nash, D. J.; Riley, G. J.; Scott, E. E.; Smith, S. A.; Stemp, G.; Wilson, K. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 1227; Thurkauf, A.; Yuan, J.; Chen, X.; Shu He, X.; Wasley, J. W. F.; Hutchinson, A.; Woodruff, K. H.; Meade, R.; Hoffman, D. C.; Donovan, H.; Jones-Hertzog, D. K. J. Med. Chem. 1997, 40, 1; Glase, S. A.; Akunne, J. C.; Georgic, L. M.; Heffner, T. G.; MacKenzie, R. G.; Manley, P. J.; Pugsley, T. A.; Wise, L. D. J. Med. Chem. 1997, 40, 1771.
5. 3. Kulagowski, J. J.; Broughten, H. B.; Curtis, N. R.; Mawer, I. M.; Ridgill; M. P.; Baker, R.; Emms, F.; Freedman, S. B.; Marwood, R.; Patel, S.; Patel, S.; Ragan, C. I.; Leeson, P. D. J. Med. Chem. 1996, 39, 1941; Rowley, M.; Broughten, H. B.; Collins, I.; Baker, B.; Emms, F.; Marwood, R.; Patel, S.; Patel, S.; Ragan, C. I.; Freedman, S. B.; Leeson, P. D. J. Med. Chem. 1996, 39, 1943; Boyfield, I.; Brown, T. H.; Coldwell, M. C.; Cooper, D. G.; Healy, M. S.; Johns, A.; King, R. J.; Middlemiss, D. N.; Nash, D. J.; Riley, G. J.; Scott, E. E.; Smith, S. A.; Stemp, G. J. Med. Chem. 1996, 39, 1946; TenBrink, R. E.; Bergh, C. L.; Duncan, J. N.; Harris, D. W.; Huff, R. M.; Lahti, R. A.; Lawson, C. F.; Lutzke, B. S.; Martin, I. J.; Rees, S. A.; Schlachter, S. K.; Sih, J. C.; Smith, M. W. J. Med. Chem. 1996, 39, 2435; Boyfield, I.; Coldwell, M. C.; Hadley, M. S.; Healy, M. A. M.; Johns, A.; Nash, D. J.; Riley, G. J.; Scott, E. E.; Smith, S. A.; Stemp, G.; Wilson, K. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 1227; Thurkauf, A.; Yuan, J.; Chen, X.; Shu He, X.; Wasley, J. W. F.; Hutchinson, A.; Woodruff, K. H.; Meade, R.; Hoffman, D. C.; Donovan, H.; Jones-Hertzog, D. K. J. Med. Chem. 1997, 40, 1; Glase, S. A.; Akunne, J. C.; Georgic, L. M.; Heffner, T. G.; MacKenzie, R. G.; Manley, P. J.; Pugsley, T. A.; Wise, L. D. J. Med. Chem. 1997, 40, 1771.
6. 3. Kulagowski, J. J.; Broughten, H. B.; Curtis, N. R.; Mawer, I. M.; Ridgill; M. P.; Baker, R.; Emms, F.; Freedman, S. B.; Marwood, R.; Patel, S.; Patel, S.; Ragan, C. I.; Leeson, P. D. J. Med. Chem. 1996, 39, 1941; Rowley, M.; Broughten, H. B.; Collins, I.; Baker, B.; Emms, F.; Marwood, R.; Patel, S.; Patel, S.; Ragan, C. I.; Freedman, S. B.; Leeson, P. D. J. Med. Chem. 1996, 39, 1943; Boyfield, I.; Brown, T. H.; Coldwell, M. C.; Cooper, D. G.; Healy, M. S.; Johns, A.; King, R. J.; Middlemiss, D. N.; Nash, D. J.; Riley, G. J.; Scott, E. E.; Smith, S. A.; Stemp, G. J. Med. Chem. 1996, 39, 1946; TenBrink, R. E.; Bergh, C. L.; Duncan, J. N.; Harris, D. W.; Huff, R. M.; Lahti, R. A.; Lawson, C. F.; Lutzke, B. S.; Martin, I. J.; Rees, S. A.; Schlachter, S. K.; Sih, J. C.; Smith, M. W. J. Med. Chem. 1996, 39, 2435; Boyfield, I.; Coldwell, M. C.; Hadley, M. S.; Healy, M. A. M.; Johns, A.; Nash, D. J.; Riley, G. J.; Scott, E. E.; Smith, S. A.; Stemp, G.; Wilson, K. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 1227; Thurkauf, A.; Yuan, J.; Chen, X.; Shu He, X.; Wasley, J. W. F.; Hutchinson, A.; Woodruff, K. H.; Meade, R.; Hoffman, D. C.; Donovan, H.; Jones-Hertzog, D. K. J. Med. Chem. 1997, 40, 1; Glase, S. A.; Akunne, J. C.; Georgic, L. M.; Heffner, T. G.; MacKenzie, R. G.; Manley, P. J.; Pugsley, T. A.; Wise, L. D. J. Med. Chem. 1997, 40, 1771.
7. 3. Kulagowski, J. J.; Broughten, H. B.; Curtis, N. R.; Mawer, I. M.; Ridgill; M. P.; Baker, R.; Emms, F.; Freedman, S. B.; Marwood, R.; Patel, S.; Patel, S.; Ragan, C. I.; Leeson, P. D. J. Med. Chem. 1996, 39, 1941; Rowley, M.; Broughten, H. B.; Collins, I.; Baker, B.; Emms, F.; Marwood, R.; Patel, S.; Patel, S.; Ragan, C. I.; Freedman, S. B.; Leeson, P. D. J. Med. Chem. 1996, 39, 1943; Boyfield, I.; Brown, T. H.; Coldwell, M. C.; Cooper, D. G.; Healy, M. S.; Johns, A.; King, R. J.; Middlemiss, D. N.; Nash, D. J.; Riley, G. J.; Scott, E. E.; Smith, S. A.; Stemp, G. J. Med. Chem. 1996, 39, 1946; TenBrink, R. E.; Bergh, C. L.; Duncan, J. N.; Harris, D. W.; Huff, R. M.; Lahti, R. A.; Lawson, C. F.; Lutzke, B. S.; Martin, I. J.; Rees, S. A.; Schlachter, S. K.; Sih, J. C.; Smith, M. W. J. Med. Chem. 1996, 39, 2435; Boyfield, I.; Coldwell, M. C.; Hadley, M. S.; Healy, M. A. M.; Johns, A.; Nash, D. J.; Riley, G. J.; Scott, E. E.; Smith, S. A.; Stemp, G.; Wilson, K. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 1227; Thurkauf, A.; Yuan, J.; Chen, X.; Shu He, X.; Wasley, J. W. F.; Hutchinson, A.; Woodruff, K. H.; Meade, R.; Hoffman, D. C.; Donovan, H.; Jones-Hertzog, D. K. J. Med. Chem. 1997, 40, 1; Glase, S. A.; Akunne, J. C.; Georgic, L. M.; Heffner, T. G.; MacKenzie, R. G.; Manley, P. J.; Pugsley, T. A.; Wise, L. D. J. Med. Chem. 1997, 40, 1771.
8. 3. Kulagowski, J. J.; Broughten, H. B.; Curtis, N. R.; Mawer, I. M.; Ridgill; M. P.; Baker, R.; Emms, F.; Freedman, S. B.; Marwood, R.; Patel, S.; Patel, S.; Ragan, C. I.; Leeson, P. D. J. Med. Chem. 1996, 39, 1941; Rowley, M.; Broughten, H. B.; Collins, I.; Baker, B.; Emms, F.; Marwood, R.; Patel, S.; Patel, S.; Ragan, C. I.; Freedman, S. B.; Leeson, P. D. J. Med. Chem. 1996, 39, 1943; Boyfield, I.; Brown, T. H.; Coldwell, M. C.; Cooper, D. G.; Healy, M. S.; Johns, A.; King, R. J.; Middlemiss, D. N.; Nash, D. J.; Riley, G. J.; Scott, E. E.; Smith, S. A.; Stemp, G. J. Med. Chem. 1996, 39, 1946; TenBrink, R. E.; Bergh, C. L.; Duncan, J. N.; Harris, D. W.; Huff, R. M.; Lahti, R. A.; Lawson, C. F.; Lutzke, B. S.; Martin, I. J.; Rees, S. A.; Schlachter, S. K.; Sih, J. C.; Smith, M. W. J. Med. Chem. 1996, 39, 2435; Boyfield, I.; Coldwell, M. C.; Hadley, M. S.; Healy, M. A. M.; Johns, A.; Nash, D. J.; Riley, G. J.; Scott, E. E.; Smith, S. A.; Stemp, G.; Wilson, K. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 1227; Thurkauf, A.; Yuan, J.; Chen, X.; Shu He, X.; Wasley, J. W. F.; Hutchinson, A.; Woodruff, K. H.; Meade, R.; Hoffman, D. C.; Donovan, H.; Jones-Hertzog, D. K. J. Med. Chem. 1997, 40, 1; Glase, S. A.; Akunne, J. C.; Georgic, L. M.; Heffner, T. G.; MacKenzie, R. G.; Manley, P. J.; Pugsley, T. A.; Wise, L. D. J. Med. Chem. 1997, 40, 1771.
9. 3. Kulagowski, J. J.; Broughten, H. B.; Curtis, N. R.; Mawer, I. M.; Ridgill; M. P.; Baker, R.; Emms, F.; Freedman, S. B.; Marwood, R.; Patel, S.; Patel, S.; Ragan, C. I.; Leeson, P. D. J. Med. Chem. 1996, 39, 1941; Rowley, M.; Broughten, H. B.; Collins, I.; Baker, B.; Emms, F.; Marwood, R.; Patel, S.; Patel, S.; Ragan, C. I.; Freedman, S. B.; Leeson, P. D. J. Med. Chem. 1996, 39, 1943; Boyfield, I.; Brown, T. H.; Coldwell, M. C.; Cooper, D. G.; Healy, M. S.; Johns, A.; King, R. J.; Middlemiss, D. N.; Nash, D. J.; Riley, G. J.; Scott, E. E.; Smith, S. A.; Stemp, G. J. Med. Chem. 1996, 39, 1946; TenBrink, R. E.; Bergh, C. L.; Duncan, J. N.; Harris, D. W.; Huff, R. M.; Lahti, R. A.; Lawson, C. F.; Lutzke, B. S.; Martin, I. J.; Rees, S. A.; Schlachter, S. K.; Sih, J. C.; Smith, M. W. J. Med. Chem. 1996, 39, 2435; Boyfield, I.; Coldwell, M. C.; Hadley, M. S.; Healy, M. A. M.; Johns, A.; Nash, D. J.; Riley, G. J.; Scott, E. E.; Smith, S. A.; Stemp, G.; Wilson, K. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 1227; Thurkauf, A.; Yuan, J.; Chen, X.; Shu He, X.; Wasley, J. W. F.; Hutchinson, A.; Woodruff, K. H.; Meade, R.; Hoffman, D. C.; Donovan, H.; Jones-Hertzog, D. K. J. Med. Chem. 1997, 40, 1; Glase, S. A.; Akunne, J. C.; Georgic, L. M.; Heffner, T. G.; MacKenzie, R. G.; Manley, P. J.; Pugsley, T. A.; Wise, L. D. J. Med. Chem. 1997, 40, 1771.
10. 3H-8-OH-DPAT in a total volume of 0.5 ml at 25 °C for 30 min. Nonspecific binding was determined in the presence of 1 μM 8-OH-DPAT.
11. 5. Overview: Knochel, P.; Singer, R. D. Chem. Rev. 1993, 93, 2117.
12. 4, evaporated and the residue was purified by column chromatography (cyclohexane/diethylether 1:1). 500mg (94%) of 5a were obtained. For biochemical testing compounds were precipitated as maleates or hydrochlorides. Purities of compounds 3, 5 and 8 were assessed by combustion analysis of the corresponding maleates or hydrochlorides and by T.L.C. or RP-HPLC of the free bases.
13. 4]DMSO) δ: 3.65-4.25 (m, 8H), 6.10 (s, 2H), 6.72 (t, 2H), 7.30-7.60 (m, 5H), 8.40 (d, 2H). Spectra of all compounds 3, 5 and 8 were in accordance with the assigned structures.
14. 8. Katritzky, A. R.; Perumal, S. J. Heterocycl. Chem. 1990, 27, 1737.
15. 4]DMSO) δ: 2.60-4.40 (m, 8H), 4,05 (s, 2H), 6.10 (s, 2H), 6.73 (t, 1H), 7.30-7.70 (m, 5H), 7.77-8.00 (m, 2H), 8.39 (d, 2H).
16. 1 receptors were greater than 1000 nM for 5f and 8c.
17. 11. 5f and 8c were tested in apomorphine induced climbing in mice (s.c.) and apomorphine induced stereotypies in rats (s.c.). Compounds 5f and 8c had halflifes of 0.7h and 0.4h, respectively, after i.v. administration in rats. Brain plasma ratios were 2-5, thus, indicating good blood brain barrier penetration properties.
18. 12. Ohmori, J.; Maendo, K.; Hidaka, K.; Nakato, K.; Matsumoto, M.; Tada, S.; Hattori, H.; Sakamoto, S.; Tsukamoto, S.; Usuda, S.; Mase, T. J. Med. Chem. 1996, 39, 2764.
19. 13. Hoffman, D. C.; Donovan, H.; Bankoski, C. A.; Lang, S. H.; Thurkauf, A.; Hutchinson, A.; Cassella, J. V. Soc. Neurosci. Abstracts 1995, 21, 469, #191.11.
20. 14. Arlt, M.; Bartoszyk, G.D.; Böttcher, H.; Seyfried, C.A.; Berthelon, J.J.; Brunet, M.; Zeiller, J.J. Soc. Neurosci. Abstracts 1997, 23, 685, #271.12.
21. 15. Kramer, M. S.; Last, B.; Getson, A.; Reines, S. A. Arch. Gen. Psychiatry 1997, 54, 567.