Discovery of NVP-LEQ506, a second-generation inhibitor of smoothened

ChemMedChem

Volumn 8, Issue 8, 2013, Pages 1261-1265

  Peukert, Stefan ^a   He, Feng ^a   Dai, Miao ^a   Zhang, Rui ^a   Sun, Yingchuan ^a   Miller Moslin, Karen ^a   Mcewan, Michael ^a   Lagu, Bharat ^a   Wang, Kate ^a   Yusuff, Naeem ^a   Bourret, Aaron ^a   Ramamurthy, Arun ^a   Maniara, Wieslawa ^a   Amaral, Adam ^a   Vattay, Anthony ^a   Wang, Anlai ^a   Guo, Ribo ^a   Yuan, Jing ^a   Green, John ^a   Williams, Juliet ^a   Buonamici, Silvia ^a   Kelleher, Joseph F ^a   Dorsch, Marion ^a   more..

^a NOVARTIS INSTITUTES FOR BIOMEDICAL RESEARCH   (United States)

Author keywords

Antitumor agents; Hedgehog signaling; Medicinal chemistry; Pyridazines; Smoothened inhibitors

Indexed keywords

NVP LEQ506; PROTEIN INHIBITOR; SONIDEGIB; UNCLASSIFIED DRUG; VISMODEGIB;

ARTICLE; BASAL CELL CARCINOMA; DRUG STRUCTURE; ENANTIOMER; GAIN OF FUNCTION MUTATION; HUMAN; LIPOPHILICITY; MEDULLOBLASTOMA; MELTING POINT; NONHUMAN; POINT MUTATION; PRIORITY JOURNAL;

EID: 84881030230     PISSN: 18607179     EISSN: 18607187     Source Type: Journal    
DOI: 10.1002/cmdc.201300217     Document Type: Article

References (25)

1. A. P. McMahon, P. W. Ingham, C. J. Tabin, Curr. Top. Dev. Biol. 2003, 53, 1-114.
2. P. W. Ingham, A. P. McMahon, Genes Dev. 2001, 15, 3059-3087.
3. M. Murone, A. Rosenthal, F. J. deSauvage, Curr. Biol. 1999, 9, 76-84.
4. L. L. Rubin, F. J. deSauvage, Nat. Rev. Drug Discovery 2006, 5, 1026-1033.
5. M. P. diMagliano, M. Hebrok, Nat. Rev. Cancer 2003, 3, 903-911.
6. J.-W. Theunissen, F. J. deSauvage, Cancer Res. 2009, 69, 6007-6010.
7. R. Teperino, S. Amann, M. Bayer, S. L. McGee, A. Loipetzberger, T. Connor, C. Jaeger, B. Kammerer, L. Winter, G. Wiche, K. Dalgaard, M. Selvaraj, M. Gaster, R. S. Lee-Young, M. A. Febbraio, C. Knauf, P. D. Cani, F. Aberger, J. M. Penninger, J. A. Pospisilik, H. Esterbauer, Cell 2012, 151, 414-426.
8. D. D. VonHoff, P. M. LoRusso, C. M. Rudin, J. C. Reddy, R. L. Yauch, R. Tibes, G. J. Weiss, M. J. Borad, C. L. Hann, J. R. Brahmer, H. M. Howard, B. L. Lum, W. C. Darbonne, J. C. Marsters, Jr., F. J. deSauvage, J. A. Low, N. Engl. J. Med. 2009, 361, 1164-1172.
9. C. M. Rudin, C. L. Hann, J. Laterra, R. L. Yauch, C. A. Christopher, L. Fu, T. Holcomb, J. Stinson, S. E. Gould, B. Colman, P. M. LoRusso, D. D. VonHoff, F. J. deSauvage, J. A. Low, N. Engl. J. Med. 2009, 361, 1173-1178.
10. J. R. Ahnert, J. Baselga, H. A. Tawbi, Y. Shou, C. Granvil, J. Dey, M. M. Mita, A. L. Thomas, D. D. Amakye, A. C. Mita, J. Clin. Oncol. 2010, 28, 2500.
11. For a chemistry-centric review on Smo antagonists, see: S. Peukert, K. Miller-Moslin, ChemMedChem 2010, 5, 500-512.
12. For a review on Smo inhibitors in clinical trials, see: T. L. Lin, W. Matsui, OncoTargets Ther. 2012, 5, 47-58.
13. FDA approval for vismodegib: available at http://www.cancer.gov/cancertopics/druginfo/fda-vismodegib [last accessed on June 11, 2013].
14. K. D. Robarge, S. A. Brunton, G. M. Castanedo, Y. Cui, M. S. Dina, R. Goldsmith, S. E. Gould, O. Guichert, J. L. Gunzner, J. Halladay, W. Jia, C. Khojasteh, M. F. Koehler, K. Kotkow, H. La, R. L. LaLonde, K. Lau, L. Lee, D. Marshall, J. C. Marsters, L. J. Murray, C. Qian, L. L. Rubin, L. Salphati, M. S. Stanley, J. H. A. Stibbard, D. P. Sutherlin, S. Ubhayaker, S. Wang, S. Wong, M. Xie, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 5576-5581.
15. S. Pan, X. Wu, J. Jiang, W. Gao, Y. Wan, D. Cheng, D. Han, J. Liu, N. P. Englund, Y. Wang, S. Peukert, K. Miller-Moslin, J. Yuan, R. Guo, M. Matsumoto, A. Vattay, Y. Jiang, J. Tsao, F. Sun, A.-M. C. Pferdekamper, S. Dodd, T. Tuntland, W. Maniara, J. F. Kelleher III, Y. Yao, M. Warmuth, J. Williams, M. Dorsch, ACS Med. Chem. Lett. 2010, 1, 130-134.
16. R. L. Yauch, G. J. P. Dijkgraaf, B. Alicke, T. Januario, C. P. Ahn, T. Holcomb, K. Pujara, J. Stinson, C. A. Callahan, T. Tang, J. Bazan, Z. Kan, S. Seshagiri, C. L. Hann, S. E. Gould, J. L. Low, C. M. Rudin, F. J. deSauvage, Science 2009, 326, 572-574.
17. A. Sekulic, M. R. Migden, A. E. Oro, L. Dirix, K. D. Lewis, J. D. Hainsworth, J. A. Solomon, S. Yoo, S. T. Arron, P. A. Friedlander, E. Marmur, C. M. Rudin, A. L. S. Chang, J. A. Low, H. M. Maceky, R. L. Yauch, R. A. Graham, J. C. Reddy, A. Hauschild, N. Engl. J. Med. 2012, 366, 2171-2179.
18. K. Miller-Moslin, S. Peukert, R. K. Jain, M. A. McEwan, R. Karki, L. Llamas, N. Yusuff, F. He, Y. Li, Y. Sun, M. Dai, L. Perez, W. Michael, T. Sheng, H. Lei, R. Zhang, J. Williams, A. Bourret, A. Ramamurthy, J. Yuan, R. Guo, M. Matsumoto, A. Vattay, W. Maniara, A. Amaral, M. Dorsch, J. F. Kelleher III, J. Med. Chem. 2009, 52, 3954-3968.
19. For a related reaction with pyridazines, see: D. S. Chekmarev, A. E. Stepanov, A. N. Kasatkin, Tetrahedron Lett. 2005, 46, 1303-1305.
20. For a related reaction with pyridazines using copper catalysis, see: D. Peters, G. M. Olsen, E. O. Nielsen, T. D. Jorgensen, D. B. Timmermann (Neurosearch A/S), WO2005074940, 2005.
21. For a positive correlation between polar surface area and aqueous solubility, see: J. R. Votano, M. Parham, L. H. Hall, L. B. Kier, Mol. Diversity 2004, 379-391.
22. 50=400nM: M.H. Bender, P.A. Hipskind, A.R. Capen, M. Cockman, K.M. Credille, H. Gao, J.A. Bastian, J.M. Clay, K.L. Lobb, D.J. Sall, M.L. Thompson, T. Wilson, G.N. Wishart, B.K.R. Patel, 102nd Annual Meeting, American Association for Cancer Research, April 2-6, 2011, Orlando, FL (USA).
23. L. V. Goodrich, l. Milenkovic, K. M. Higgins, M. P. Scott, Science 1997, 277, 1109-1113.
24. K. J. Briggs, I. M. Corcoran-Schwartz, W. Zhang, T. Harcke, W. L. Devereux, S. B. Baylin, C. G. Eberhart, D. N. Watkins, Genes Dev. 2008, 22, 770-785.
25. S. Buonamici, J. Williams, M. Morrisey, A. Wang, R. Guo, A. Vattay, K. Hsiao, J. Yuan, J. Green, B. Ospina, Q. Yu, L. Ostrom, P. Fordjour, D. L. Anderson, J. E. Monahan, J. F. Kelleher, S. Peukert, S. Pan, X. Wu, S.-M. Maira, C. Garcia-Echeverria, K. J. Briggs, D. N. Watkins, YM. Yao, C. Lengauer, M. Warmuth, W.R. Sellers, M. Dorsch, Sci. Transl. Med. 2010, 2, 51ra70.