The first orally active low molecular weight agonists for the LH receptor: Thienopyr(im)idines with therapeutic potential for ovulation induction

ChemBioChem

Volumn 3, Issue 10, 2002, Pages 1023-1026

  Van Straten, N C R ^a   Schoonus Gerritsma, G G ^a   Van Someren, R G ^a   Draaijer, J ^a   Adang, A E P ^a   Timmers, C M ^b   Hanssen, R G J M ^b   Van Boeckel, C A A ^a  

^a NV ORGANON   (Netherlands)

^b NONE   (Netherlands)

Author keywords

G protein coupled receptors; Medicinal chemistry; Nitrogen heterocycles; Receptors; Structure activity relationships

Indexed keywords

HORMONE RECEPTOR STIMULATING AGENT; LUTEINIZING HORMONE RECEPTOR AGONIST; ORG 41841; PYRIMIDINE DERIVATIVE; UNCLASSIFIED DRUG;

ANIMAL CELL; ARTICLE; DRUG EFFICACY; DRUG POTENCY; DRUG SYNTHESIS; FEMALE; HORMONAL REGULATION; MOLECULAR WEIGHT; MOUSE; NONHUMAN; OVULATION INDUCTION; PATIENT COMPLIANCE; PRIORITY JOURNAL; STRUCTURE ACTIVITY RELATION;

ADMINISTRATION, ORAL; ANIMALS; CHO CELLS; CRICETINAE; ESTRADIOL; FEMALE; HUMANS; LEYDIG CELLS; MALE; MICE; MOLECULAR WEIGHT; OVULATION INDUCTION; OVUM; PYRIDINES; PYRIMIDINES; RECEPTORS, FSH; RECEPTORS, LH; TESTOSTERONE; THIOPHENES;

ANIMALIA;

EID: 0037020293     PISSN: 14394227     EISSN: None     Source Type: Journal    
DOI: 10.1002/1439-7633(20021004)3:10<1023::AID-CBIC1023>3.0.CO;2-9     Document Type: Article

References (38)

1. a) J. H. Dorrington, D. T. Armstrong, Recent Prog. Horm. Res. 1979, 35, 301-342;
2. b) R. M. Sharp, Clin. Endocrinol. (Oxford, UK) 1990, 33, 787-807.
3. For a review, see: G. F. Erickson, D. A. Magoffin, C. A. Dyer, C. Hofeditz, Endocr. Rev. 1985, 6, 371-399.
4. V. Insler, Int. J. Fertility 1988, 33, 85-97;
5. D. Navot, Z. Rosenwalks, J. In Vitro Fert. Embryo Transf. 1988, 5, 3-13;
6. J. H. Morse, J. W. Lustbader, J. W. Harrington, R. E. Canfield, Am. J. Reprod. Immunol. Microbiol. 1988, 17, 134-140.
7. a) B. Zhang, G. Salituro, D. Szalkowski, L. Zhihua, Y. Zhang, I. Royo, D. Vilella, M. T. Diez, F. Pelaez, C. Ruby, R. L. Kendall, X. Mao, P. Griffin, J. Calaycay, J. R. Zierath, J. V. Heck, R. G. Smith, D. E. Moller, Science 1999, 284, 974-977;
8. b) H. B. Wood, Jr., R. Black, G. Salituro, D. Szalkowski, Z. Li, Y. Zhang, D. E. Moller, B. Zhang, A. B. Jones, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 1189-1192;
9. c) K. Liu, D. Szalkowski, Z. Li, V. Ding, G. Kwei, S. Huskey, D. E. Moller, J. V. Heck, B. B. Zhang, A. B. Jones, J. Med. Chem. 2000, 43, 3487-3494.
10. LMW nonpeptide agonists for peptide-binding GPCRs: a) E. E. Sugg, Annu. Rep. Med. Chem. 1997, 32, 277-283; b) S. Perlman, J. T. Schambye, R. A. Rivero, W. J. Greenlee, S. A. Hjorth, T. W. Schwartz, J. Biol. Chem. 1995, 270, 1493-1496; c) S. Perlman, C. M. Costa-Neto, A. A. Miyakawa, H. T. Schambye, S. A. Hjorth, A. C. M. Paiva, R. A. Rivero, W. J. Greenlee, T. W. Schwartz, Mol. Pharmacol. 1997, 51, 301-311; d) C. J. Aquino, D. R. Armour, J. M. Berman, L. S. Birkemo, R. A. E. Carr, D. K. Croom, M. Dezube, R. W. Dougherty, Jr., G. N. Ervin, M. K. Grizzle, J. E. Head, G. C. Hirst, M. K. James, M. F. Johnson, L. J. Miller, K. L. Queen, T. J. Rimele, D. N. Smith, E. E. Sugg, J. Med. Chem. 1996, 39, 562-569; e) T. M. Wilson, B. R. Henke, T. M. Momtahen, P. L. Myers, E. E. Sugg, R. J. Unwalla, D. K. Croom, R. W. Dougherty, M. K. Grizzle, M. F. Johnson, K. L. Queen, T. J. Rimele, J. D. Yingling, M. K. James, J. Med. Chem. 1996, 39, 3030-3034; f) R. P. Nargund, A. A. Patchett, M. A. Bach, M. G. Murphy, R. G. Smith, J. Med. Chem. 1998, 41, 3103-3127; g) S. P. Rohrer, E. T. Birzin, R. T. Mosley, S. C. Berk, S. M. Hutchins, D.-M. Shen, Y. Xiong, E. C. Hayes, R. P. Parmar, F. Foor, S. W. Mitra, S. J. Degrado, M. Shu, J. M. Klopp, S.-J. Cai, A. Blake, W. W. S. Chan, A. Pasternak, L. Yang, A. A. Patchett, R. G. Smith, K. T. Chapman, J. M. Schaeffer, Science 1998, 282, 737-740.
11. LMW nonpeptide agonists for peptide-binding GPCRs: a) E. E. Sugg, Annu. Rep. Med. Chem. 1997, 32, 277-283; b) S. Perlman, J. T. Schambye, R. A. Rivero, W. J. Greenlee, S. A. Hjorth, T. W. Schwartz, J. Biol. Chem. 1995, 270, 1493-1496; c) S. Perlman, C. M. Costa-Neto, A. A. Miyakawa, H. T. Schambye, S. A. Hjorth, A. C. M. Paiva, R. A. Rivero, W. J. Greenlee, T. W. Schwartz, Mol. Pharmacol. 1997, 51, 301-311; d) C. J. Aquino, D. R. Armour, J. M. Berman, L. S. Birkemo, R. A. E. Carr, D. K. Croom, M. Dezube, R. W. Dougherty, Jr., G. N. Ervin, M. K. Grizzle, J. E. Head, G. C. Hirst, M. K. James, M. F. Johnson, L. J. Miller, K. L. Queen, T. J. Rimele, D. N. Smith, E. E. Sugg, J. Med. Chem. 1996, 39, 562-569; e) T. M. Wilson, B. R. Henke, T. M. Momtahen, P. L. Myers, E. E. Sugg, R. J. Unwalla, D. K. Croom, R. W. Dougherty, M. K. Grizzle, M. F. Johnson, K. L. Queen, T. J. Rimele, J. D. Yingling, M. K. James, J. Med. Chem. 1996, 39, 3030-3034; f) R. P. Nargund, A. A. Patchett, M. A. Bach, M. G. Murphy, R. G. Smith, J. Med. Chem. 1998, 41, 3103-3127; g) S. P. Rohrer, E. T. Birzin, R. T. Mosley, S. C. Berk, S. M. Hutchins, D.-M. Shen, Y. Xiong, E. C. Hayes, R. P. Parmar, F. Foor, S. W. Mitra, S. J. Degrado, M. Shu, J. M. Klopp, S.-J. Cai, A. Blake, W. W. S. Chan, A. Pasternak, L. Yang, A. A. Patchett, R. G. Smith, K. T. Chapman, J. M. Schaeffer, Science 1998, 282, 737-740.
12. LMW nonpeptide agonists for peptide-binding GPCRs: a) E. E. Sugg, Annu. Rep. Med. Chem. 1997, 32, 277-283; b) S. Perlman, J. T. Schambye, R. A. Rivero, W. J. Greenlee, S. A. Hjorth, T. W. Schwartz, J. Biol. Chem. 1995, 270, 1493-1496; c) S. Perlman, C. M. Costa-Neto, A. A. Miyakawa, H. T. Schambye, S. A. Hjorth, A. C. M. Paiva, R. A. Rivero, W. J. Greenlee, T. W. Schwartz, Mol. Pharmacol. 1997, 51, 301-311; d) C. J. Aquino, D. R. Armour, J. M. Berman, L. S. Birkemo, R. A. E. Carr, D. K. Croom, M. Dezube, R. W. Dougherty, Jr., G. N. Ervin, M. K. Grizzle, J. E. Head, G. C. Hirst, M. K. James, M. F. Johnson, L. J. Miller, K. L. Queen, T. J. Rimele, D. N. Smith, E. E. Sugg, J. Med. Chem. 1996, 39, 562-569; e) T. M. Wilson, B. R. Henke, T. M. Momtahen, P. L. Myers, E. E. Sugg, R. J. Unwalla, D. K. Croom, R. W. Dougherty, M. K. Grizzle, M. F. Johnson, K. L. Queen, T. J. Rimele, J. D. Yingling, M. K. James, J. Med. Chem. 1996, 39, 3030-3034; f) R. P. Nargund, A. A. Patchett, M. A. Bach, M. G. Murphy, R. G. Smith, J. Med. Chem. 1998, 41, 3103-3127; g) S. P. Rohrer, E. T. Birzin, R. T. Mosley, S. C. Berk, S. M. Hutchins, D.-M. Shen, Y. Xiong, E. C. Hayes, R. P. Parmar, F. Foor, S. W. Mitra, S. J. Degrado, M. Shu, J. M. Klopp, S.-J. Cai, A. Blake, W. W. S. Chan, A. Pasternak, L. Yang, A. A. Patchett, R. G. Smith, K. T. Chapman, J. M. Schaeffer, Science 1998, 282, 737-740.
13. LMW nonpeptide agonists for peptide-binding GPCRs: a) E. E. Sugg, Annu. Rep. Med. Chem. 1997, 32, 277-283; b) S. Perlman, J. T. Schambye, R. A. Rivero, W. J. Greenlee, S. A. Hjorth, T. W. Schwartz, J. Biol. Chem. 1995, 270, 1493-1496; c) S. Perlman, C. M. Costa-Neto, A. A. Miyakawa, H. T. Schambye, S. A. Hjorth, A. C. M. Paiva, R. A. Rivero, W. J. Greenlee, T. W. Schwartz, Mol. Pharmacol. 1997, 51, 301-311; d) C. J. Aquino, D. R. Armour, J. M. Berman, L. S. Birkemo, R. A. E. Carr, D. K. Croom, M. Dezube, R. W. Dougherty, Jr., G. N. Ervin, M. K. Grizzle, J. E. Head, G. C. Hirst, M. K. James, M. F. Johnson, L. J. Miller, K. L. Queen, T. J. Rimele, D. N. Smith, E. E. Sugg, J. Med. Chem. 1996, 39, 562-569; e) T. M. Wilson, B. R. Henke, T. M. Momtahen, P. L. Myers, E. E. Sugg, R. J. Unwalla, D. K. Croom, R. W. Dougherty, M. K. Grizzle, M. F. Johnson, K. L. Queen, T. J. Rimele, J. D. Yingling, M. K. James, J. Med. Chem. 1996, 39, 3030-3034; f) R. P. Nargund, A. A. Patchett, M. A. Bach, M. G. Murphy, R. G. Smith, J. Med. Chem. 1998, 41, 3103-3127; g) S. P. Rohrer, E. T. Birzin, R. T. Mosley, S. C. Berk, S. M. Hutchins, D.-M. Shen, Y. Xiong, E. C. Hayes, R. P. Parmar, F. Foor, S. W. Mitra, S. J. Degrado, M. Shu, J. M. Klopp, S.-J. Cai, A. Blake, W. W. S. Chan, A. Pasternak, L. Yang, A. A. Patchett, R. G. Smith, K. T. Chapman, J. M. Schaeffer, Science 1998, 282, 737-740.
14. LMW nonpeptide agonists for peptide-binding GPCRs: a) E. E. Sugg, Annu. Rep. Med. Chem. 1997, 32, 277-283; b) S. Perlman, J. T. Schambye, R. A. Rivero, W. J. Greenlee, S. A. Hjorth, T. W. Schwartz, J. Biol. Chem. 1995, 270, 1493-1496; c) S. Perlman, C. M. Costa-Neto, A. A. Miyakawa, H. T. Schambye, S. A. Hjorth, A. C. M. Paiva, R. A. Rivero, W. J. Greenlee, T. W. Schwartz, Mol. Pharmacol. 1997, 51, 301-311; d) C. J. Aquino, D. R. Armour, J. M. Berman, L. S. Birkemo, R. A. E. Carr, D. K. Croom, M. Dezube, R. W. Dougherty, Jr., G. N. Ervin, M. K. Grizzle, J. E. Head, G. C. Hirst, M. K. James, M. F. Johnson, L. J. Miller, K. L. Queen, T. J. Rimele, D. N. Smith, E. E. Sugg, J. Med. Chem. 1996, 39, 562-569; e) T. M. Wilson, B. R. Henke, T. M. Momtahen, P. L. Myers, E. E. Sugg, R. J. Unwalla, D. K. Croom, R. W. Dougherty, M. K. Grizzle, M. F. Johnson, K. L. Queen, T. J. Rimele, J. D. Yingling, M. K. James, J. Med. Chem. 1996, 39, 3030-3034; f) R. P. Nargund, A. A. Patchett, M. A. Bach, M. G. Murphy, R. G. Smith, J. Med. Chem. 1998, 41, 3103-3127; g) S. P. Rohrer, E. T. Birzin, R. T. Mosley, S. C. Berk, S. M. Hutchins, D.-M. Shen, Y. Xiong, E. C. Hayes, R. P. Parmar, F. Foor, S. W. Mitra, S. J. Degrado, M. Shu, J. M. Klopp, S.-J. Cai, A. Blake, W. W. S. Chan, A. Pasternak, L. Yang, A. A. Patchett, R. G. Smith, K. T. Chapman, J. M. Schaeffer, Science 1998, 282, 737-740.
15. LMW nonpeptide agonists for peptide-binding GPCRs: a) E. E. Sugg, Annu. Rep. Med. Chem. 1997, 32, 277-283; b) S. Perlman, J. T. Schambye, R. A. Rivero, W. J. Greenlee, S. A. Hjorth, T. W. Schwartz, J. Biol. Chem. 1995, 270, 1493-1496; c) S. Perlman, C. M. Costa-Neto, A. A. Miyakawa, H. T. Schambye, S. A. Hjorth, A. C. M. Paiva, R. A. Rivero, W. J. Greenlee, T. W. Schwartz, Mol. Pharmacol. 1997, 51, 301-311; d) C. J. Aquino, D. R. Armour, J. M. Berman, L. S. Birkemo, R. A. E. Carr, D. K. Croom, M. Dezube, R. W. Dougherty, Jr., G. N. Ervin, M. K. Grizzle, J. E. Head, G. C. Hirst, M. K. James, M. F. Johnson, L. J. Miller, K. L. Queen, T. J. Rimele, D. N. Smith, E. E. Sugg, J. Med. Chem. 1996, 39, 562-569; e) T. M. Wilson, B. R. Henke, T. M. Momtahen, P. L. Myers, E. E. Sugg, R. J. Unwalla, D. K. Croom, R. W. Dougherty, M. K. Grizzle, M. F. Johnson, K. L. Queen, T. J. Rimele, J. D. Yingling, M. K. James, J. Med. Chem. 1996, 39, 3030-3034; f) R. P. Nargund, A. A. Patchett, M. A. Bach, M. G. Murphy, R. G. Smith, J. Med. Chem. 1998, 41, 3103-3127; g) S. P. Rohrer, E. T. Birzin, R. T. Mosley, S. C. Berk, S. M. Hutchins, D.-M. Shen, Y. Xiong, E. C. Hayes, R. P. Parmar, F. Foor, S. W. Mitra, S. J. Degrado, M. Shu, J. M. Klopp, S.-J. Cai, A. Blake, W. W. S. Chan, A. Pasternak, L. Yang, A. A. Patchett, R. G. Smith, K. T. Chapman, J. M. Schaeffer, Science 1998, 282, 737-740.
16. LMW nonpeptide agonists for peptide-binding GPCRs: a) E. E. Sugg, Annu. Rep. Med. Chem. 1997, 32, 277-283; b) S. Perlman, J. T. Schambye, R. A. Rivero, W. J. Greenlee, S. A. Hjorth, T. W. Schwartz, J. Biol. Chem. 1995, 270, 1493-1496; c) S. Perlman, C. M. Costa-Neto, A. A. Miyakawa, H. T. Schambye, S. A. Hjorth, A. C. M. Paiva, R. A. Rivero, W. J. Greenlee, T. W. Schwartz, Mol. Pharmacol. 1997, 51, 301-311; d) C. J. Aquino, D. R. Armour, J. M. Berman, L. S. Birkemo, R. A. E. Carr, D. K. Croom, M. Dezube, R. W. Dougherty, Jr., G. N. Ervin, M. K. Grizzle, J. E. Head, G. C. Hirst, M. K. James, M. F. Johnson, L. J. Miller, K. L. Queen, T. J. Rimele, D. N. Smith, E. E. Sugg, J. Med. Chem. 1996, 39, 562-569; e) T. M. Wilson, B. R. Henke, T. M. Momtahen, P. L. Myers, E. E. Sugg, R. J. Unwalla, D. K. Croom, R. W. Dougherty, M. K. Grizzle, M. F. Johnson, K. L. Queen, T. J. Rimele, J. D. Yingling, M. K. James, J. Med. Chem. 1996, 39, 3030-3034; f) R. P. Nargund, A. A. Patchett, M. A. Bach, M. G. Murphy, R. G. Smith, J. Med. Chem. 1998, 41, 3103-3127; g) S. P. Rohrer, E. T. Birzin, R. T. Mosley, S. C. Berk, S. M. Hutchins, D.-M. Shen, Y. Xiong, E. C. Hayes, R. P. Parmar, F. Foor, S. W. Mitra, S. J. Degrado, M. Shu, J. M. Klopp, S.-J. Cai, A. Blake, W. W. S. Chan, A. Pasternak, L. Yang, A. A. Patchett, R. G. Smith, K. T. Chapman, J. M. Schaeffer, Science 1998, 282, 737-740.
17. Recently LMW agonists for the FSHR were disclosed: N. El Tayer, A. Reddy, D. Buckler, S. Magar, WO00/08015 and US 6235755; H. Shroff, A. Reddy, N. El Tayer, N. Brugger, C. Jorand-Lebrun, WO01/87287; R. Scheuerman, S. D. Yanofsky, C. P. Holmes, D. Maclean, B. Ruhland, R. W. Barrett, J. E. Wrobel, W. Kao, A. Gopalsamy, F. Sum, B. Hu, J. F. Rogers, J. W. Jetter, WO02/09706.
18. Recently LMW agonists for the FSHR were disclosed: N. El Tayer, A. Reddy, D. Buckler, S. Magar, WO00/08015 and US 6235755; H. Shroff, A. Reddy, N. El Tayer, N. Brugger, C. Jorand-Lebrun, WO01/87287; R. Scheuerman, S. D. Yanofsky, C. P. Holmes, D. Maclean, B. Ruhland, R. W. Barrett, J. E. Wrobel, W. Kao, A. Gopalsamy, F. Sum, B. Hu, J. F. Rogers, J. W. Jetter, WO02/09706.
19. Recently LMW agonists for the FSHR were disclosed: N. El Tayer, A. Reddy, D. Buckler, S. Magar, WO00/08015 and US 6235755; H. Shroff, A. Reddy, N. El Tayer, N. Brugger, C. Jorand-Lebrun, WO01/87287; R. Scheuerman, S. D. Yanofsky, C. P. Holmes, D. Maclean, B. Ruhland, R. W. Barrett, J. E. Wrobel, W. Kao, A. Gopalsamy, F. Sum, B. Hu, J. F. Rogers, J. W. Jetter, WO02/09706.
20. G. G. Gerritsma, N. C. R. van Straten, A. E. P. Adang, WO 00/61586.
21. S. M. Hussain, A. A. El-Barbary, S. A. Mansour, J. Heterocycl. Chem. 1985, 22, 169-171.
22. a) S. Kohra, Y. Tominaga, A. Hososmi, J. Heterocycl. Chem. 1988, 25, 959-968;
23. b) A. A. Santilli, D. H. Kim, S. V. Wanser, J. Heterocycl. Chem. 1971, 8, 445-453;
24. c) H. Cho, Y. Ohnaka, M. Hayashimatsu, M. Ueda, K. Shima, Tetrahedron Lett. 1986, 27, 6377-6380;
25. d) S. Tumkevicius, Liebigs Ann. 1995, 9, 1703-1705.
26. a) S.A. Abdel-Hady, M. A. Badawy, Y. A. Ibrahim, Sulfur Lett. 1989, 9, 101-108;
27. b) H. Vieweg, V. Hanfeld, S. Leistner, G. Wagner, Pharmazie 1989, 44, 639-640;
28. c) H. Vieweg, U. Krasselt, N. Böhm, J. Prantz, G. Wagner, Pharmazie 1990, 45, 731-733;
29. d) H. Vieweg, G. Wagner, Pharmazie 1991, 46, 51-52.
30. a) A. Brasier, J. Tate, J. Habener, BioTechniques 1989, 7, 1116-1122;
31. b) O. Benzakour, C. Kanthou, U. Dennehy, Biochem. J. 1995, 309, 385-387.
32. +] 403.0.
33. B. M. J. L. Mannaerts, J. H. Kloosterboer, A. H. W. M. Schuurs, in Neuroendocrinology of reproduction (Eds.: R. Rolland, M. J. Heineman, N. Naaktgeboren, J. Schoemaker, H. Vemer, W. N. P. Willemsen) 1987, 49-58, Elsevier Science Publishers B. V., Amsterdam.
34. Detailed molecular modeling studies of the presented LMW LHR agonists will be published in due course by J. Kelder and M. Kouwijzer, Department of Molecular Design and Informatics, N. V. Organon.
35. a) T. W. Schwartz, U. Gether, H. T. Schambye, S. A. Hjorth, Curr. Pharm. Des. 1995, 1, 325-342;
36. b) L. Hunyady, T. Balla, K. J. Catt, Trends Pharmacol. Sci. 1996, 17, 135-140;
37. c) C. E. Elling, T. W. Schwartz, EMBO J. 1996, 15, 6213-6219;
38. d) B. C. VanWagenen, L. D. Artmann, L. G. Hammerland, B. C. P. Hung, J. Johnston, K. Krapcho, C. Levinthal, M. A. Logan, S. T. Moe, A. L. Mueller, R, Simin, D. L. Smith, L. Storjohann, T. M. Stormann, Society for Neuroscience 1998, 24, 576.