Indole and benzimidazole derivatives as steroid 5α-reductase inhibitors in the rat prostate

Bioorganic and Medicinal Chemistry

Volumn 6, Issue 12, 1998, Pages 2441-2448

  Takami, Hitoshi ^a   Kishibayashi, Nobuyuki ^a   Ishii, Akio ^a   Kumazawa, Toshiaki ^a  

^a KYOWA HAKKO KOGYO CO LTD   (Japan)

Author keywords

5 reductase; Enzyme inhibitors; Indole; Substituent effects

Indexed keywords

4 [2 [1 (4,4 DIPROPYLBENZHYDRYL)INDOLE 5 CARBOXAMIDO]PHENOXY]BUTYRIC ACID; BENZIMIDAZOLE DERIVATIVE; FINASTERIDE; INDOLE DERIVATIVE; STEROID 5ALPHA REDUCTASE; STEROID 5ALPHA REDUCTASE INHIBITOR; UNCLASSIFIED DRUG;

ANIMAL TISSUE; ARTICLE; CONTROLLED STUDY; DRUG STRUCTURE; DRUG SYNTHESIS; ENZYME INHIBITION; IN VITRO STUDY; INFRARED SPECTROPHOTOMETRY; MALE; NONHUMAN; NUCLEAR MAGNETIC RESONANCE; PROSTATE; RAT; REACTION ANALYSIS;

EID: 0032423285     PISSN: 09680896     EISSN: None     Source Type: Journal    
DOI: 10.1016/S0968-0896(98)80018-7     Document Type: Article

References (33)

1. (a) Metcalf, B. W.; Levy, M. A.; Holt, D. A. Trends Pharmacol. Sci. 1989, 10, 491.
2. (b) Geller, J. Prostate 1989, Suppl. 2, 95.
3. (c) Isaacs, J. T.; Brendler, C. B.; Walsh, P. C. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1983, 56, 139.
4. Sansone, G. L.; Reisner, R. M. J. Invest. Dermatol. 1971, 56, 366.
5. Diani, A. R.; Mulholland, M. J.; Shull, K. L.; Kubicek, M. F.; Johnson, G. A.; Schostarez, H. J.; Brunden, M. N.; Buhl, A. E. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1992, 74, 345.
6. Brooks, J. R. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1986, 15, 391.
7. For recent studies of steroidal inhibitors of 5α-reductase, see: (a) Rasmusson, G. H.; Reynolds, G. F.; Utne, T.; Jobson, R. B.; Primka, R. L.; Berman, C.; Brooks, J. R. J. Med. Chem. 1984, 27, 1690. (b) Rasmusson, G. H.; Reynolds, G. F.; Steinberg, N. G.; Walton, E.; Patel, G. F.; Liang, T.; Cascieri, M. A.; Cheung, A. H.; Brooks, J. R.; Berman, C. J. Med. Chem. 1986, 29, 2298. (c) Holt, D. A.; Levy, M. A.; Ladd, D. L.; Oh, H.-J.; Erb, J. M.; Heaslip, J. I.; Brandt, M.; Metcalf, B. W. J. Med. Chem. 1990, 33, 937. (d) Holt, D. A.; Levy, M. A.; Oh, H.-J.; Erb, J. M.; Heaslip, J. I.; Brandt, M.; Lan-Hargest, H. Y.; Metcalf, B. W. J. Med. Chem. 1990, 33, 943. (e) Stoner, E. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 1990, 37, 375. (f) Levy, M. A.; Metcalf, B. W.; Brandt, M.; Erb, J. M.; Oh, H.-J.; Heaslip, J. I.; Yen, H.-K.; Rozamus, L. W.; Holt, D. A. Bioorg. Chem. 1991, 19, 245. (g) Haase-Held, M.; Hatzis, M.; Mann, J. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1992, 2999. (h) Frye, S. V.; Haffner, C. D.; Maloney, P. R.; Mook, Jr. R. A.; Dorsey, Jr. G. F.; Hiner, R. N.; Cribbs, C. M.; Wheeler, T. N.; Ray, J. A.; Andrews, R. C.; Batchelor, K. W.; Bramson, H. N.; Stuart, J. D.; Schweiker, S. L.; Arnold, J. V.; Croom, S.; Bickett, D. M.; Moss, M. L.; Tian, G.; Unwalla, R. J.; Lee, F. W.; Tippin, T. K.; James, M. K.; Grizzle, M. K.; Long, J. E.; Schuster, S. V. J. Med. Chem. 1994, 37, 2352. (i) Haffner, C. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 1349. (j) Li, X.; Singh, S. M.; Luu-The, V.; Côté, J.; Laplante, S.; Labrie, F. Bioorg. Med. Chem. 1996, 4, 55. (k) Guarna, A.; Belle, C.; Machetti, F.; Occhiato, E. G.; Payne, A. H.; Cassiani, C.; Comerci, A.; Danza, G.; De Bellis, A.; Dini, S. J. Med. Chem. 1997, 40, 1112.
8. For recent studies of steroidal inhibitors of 5α-reductase, see: (a) Rasmusson, G. H.; Reynolds, G. F.; Utne, T.; Jobson, R. B.; Primka, R. L.; Berman, C.; Brooks, J. R. J. Med. Chem. 1984, 27, 1690. (b) Rasmusson, G. H.; Reynolds, G. F.; Steinberg, N. G.; Walton, E.; Patel, G. F.; Liang, T.; Cascieri, M. A.; Cheung, A. H.; Brooks, J. R.; Berman, C. J. Med. Chem. 1986, 29, 2298. (c) Holt, D. A.; Levy, M. A.; Ladd, D. L.; Oh, H.-J.; Erb, J. M.; Heaslip, J. I.; Brandt, M.; Metcalf, B. W. J. Med. Chem. 1990, 33, 937. (d) Holt, D. A.; Levy, M. A.; Oh, H.-J.; Erb, J. M.; Heaslip, J. I.; Brandt, M.; Lan-Hargest, H. Y.; Metcalf, B. W. J. Med. Chem. 1990, 33, 943. (e) Stoner, E. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 1990, 37, 375. (f) Levy, M. A.; Metcalf, B. W.; Brandt, M.; Erb, J. M.; Oh, H.-J.; Heaslip, J. I.; Yen, H.-K.; Rozamus, L. W.; Holt, D. A. Bioorg. Chem. 1991, 19, 245. (g) Haase-Held, M.; Hatzis, M.; Mann, J. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1992, 2999. (h) Frye, S. V.; Haffner, C. D.; Maloney, P. R.; Mook, Jr. R. A.; Dorsey, Jr. G. F.; Hiner, R. N.; Cribbs, C. M.; Wheeler, T. N.; Ray, J. A.; Andrews, R. C.; Batchelor, K. W.; Bramson, H. N.; Stuart, J. D.; Schweiker, S. L.; Arnold, J. V.; Croom, S.; Bickett, D. M.; Moss, M. L.; Tian, G.; Unwalla, R. J.; Lee, F. W.; Tippin, T. K.; James, M. K.; Grizzle, M. K.; Long, J. E.; Schuster, S. V. J. Med. Chem. 1994, 37, 2352. (i) Haffner, C. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 1349. (j) Li, X.; Singh, S. M.; Luu-The, V.; Côté, J.; Laplante, S.; Labrie, F. Bioorg. Med. Chem. 1996, 4, 55. (k) Guarna, A.; Belle, C.; Machetti, F.; Occhiato, E. G.; Payne, A. H.; Cassiani, C.; Comerci, A.; Danza, G.; De Bellis, A.; Dini, S. J. Med. Chem. 1997, 40, 1112.
9. For recent studies of steroidal inhibitors of 5α-reductase, see: (a) Rasmusson, G. H.; Reynolds, G. F.; Utne, T.; Jobson, R. B.; Primka, R. L.; Berman, C.; Brooks, J. R. J. Med. Chem. 1984, 27, 1690. (b) Rasmusson, G. H.; Reynolds, G. F.; Steinberg, N. G.; Walton, E.; Patel, G. F.; Liang, T.; Cascieri, M. A.; Cheung, A. H.; Brooks, J. R.; Berman, C. J. Med. Chem. 1986, 29, 2298. (c) Holt, D. A.; Levy, M. A.; Ladd, D. L.; Oh, H.-J.; Erb, J. M.; Heaslip, J. I.; Brandt, M.; Metcalf, B. W. J. Med. Chem. 1990, 33, 937. (d) Holt, D. A.; Levy, M. A.; Oh, H.-J.; Erb, J. M.; Heaslip, J. I.; Brandt, M.; Lan-Hargest, H. Y.; Metcalf, B. W. J. Med. Chem. 1990, 33, 943. (e) Stoner, E. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 1990, 37, 375. (f) Levy, M. A.; Metcalf, B. W.; Brandt, M.; Erb, J. M.; Oh, H.-J.; Heaslip, J. I.; Yen, H.-K.; Rozamus, L. W.; Holt, D. A. Bioorg. Chem. 1991, 19, 245. (g) Haase-Held, M.; Hatzis, M.; Mann, J. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1992, 2999. (h) Frye, S. V.; Haffner, C. D.; Maloney, P. R.; Mook, Jr. R. A.; Dorsey, Jr. G. F.; Hiner, R. N.; Cribbs, C. M.; Wheeler, T. N.; Ray, J. A.; Andrews, R. C.; Batchelor, K. W.; Bramson, H. N.; Stuart, J. D.; Schweiker, S. L.; Arnold, J. V.; Croom, S.; Bickett, D. M.; Moss, M. L.; Tian, G.; Unwalla, R. J.; Lee, F. W.; Tippin, T. K.; James, M. K.; Grizzle, M. K.; Long, J. E.; Schuster, S. V. J. Med. Chem. 1994, 37, 2352. (i) Haffner, C. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 1349. (j) Li, X.; Singh, S. M.; Luu-The, V.; Côté, J.; Laplante, S.; Labrie, F. Bioorg. Med. Chem. 1996, 4, 55. (k) Guarna, A.; Belle, C.; Machetti, F.; Occhiato, E. G.; Payne, A. H.; Cassiani, C.; Comerci, A.; Danza, G.; De Bellis, A.; Dini, S. J. Med. Chem. 1997, 40, 1112.
10. For recent studies of steroidal inhibitors of 5α-reductase, see: (a) Rasmusson, G. H.; Reynolds, G. F.; Utne, T.; Jobson, R. B.; Primka, R. L.; Berman, C.; Brooks, J. R. J. Med. Chem. 1984, 27, 1690. (b) Rasmusson, G. H.; Reynolds, G. F.; Steinberg, N. G.; Walton, E.; Patel, G. F.; Liang, T.; Cascieri, M. A.; Cheung, A. H.; Brooks, J. R.; Berman, C. J. Med. Chem. 1986, 29, 2298. (c) Holt, D. A.; Levy, M. A.; Ladd, D. L.; Oh, H.-J.; Erb, J. M.; Heaslip, J. I.; Brandt, M.; Metcalf, B. W. J. Med. Chem. 1990, 33, 937. (d) Holt, D. A.; Levy, M. A.; Oh, H.-J.; Erb, J. M.; Heaslip, J. I.; Brandt, M.; Lan-Hargest, H. Y.; Metcalf, B. W. J. Med. Chem. 1990, 33, 943. (e) Stoner, E. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 1990, 37, 375. (f) Levy, M. A.; Metcalf, B. W.; Brandt, M.; Erb, J. M.; Oh, H.-J.; Heaslip, J. I.; Yen, H.-K.; Rozamus, L. W.; Holt, D. A. Bioorg. Chem. 1991, 19, 245. (g) Haase-Held, M.; Hatzis, M.; Mann, J. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1992, 2999. (h) Frye, S. V.; Haffner, C. D.; Maloney, P. R.; Mook, Jr. R. A.; Dorsey, Jr. G. F.; Hiner, R. N.; Cribbs, C. M.; Wheeler, T. N.; Ray, J. A.; Andrews, R. C.; Batchelor, K. W.; Bramson, H. N.; Stuart, J. D.; Schweiker, S. L.; Arnold, J. V.; Croom, S.; Bickett, D. M.; Moss, M. L.; Tian, G.; Unwalla, R. J.; Lee, F. W.; Tippin, T. K.; James, M. K.; Grizzle, M. K.; Long, J. E.; Schuster, S. V. J. Med. Chem. 1994, 37, 2352. (i) Haffner, C. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 1349. (j) Li, X.; Singh, S. M.; Luu-The, V.; Côté, J.; Laplante, S.; Labrie, F. Bioorg. Med. Chem. 1996, 4, 55. (k) Guarna, A.; Belle, C.; Machetti, F.; Occhiato, E. G.; Payne, A. H.; Cassiani, C.; Comerci, A.; Danza, G.; De Bellis, A.; Dini, S. J. Med. Chem. 1997, 40, 1112.
11. For recent studies of steroidal inhibitors of 5α-reductase, see: (a) Rasmusson, G. H.; Reynolds, G. F.; Utne, T.; Jobson, R. B.; Primka, R. L.; Berman, C.; Brooks, J. R. J. Med. Chem. 1984, 27, 1690. (b) Rasmusson, G. H.; Reynolds, G. F.; Steinberg, N. G.; Walton, E.; Patel, G. F.; Liang, T.; Cascieri, M. A.; Cheung, A. H.; Brooks, J. R.; Berman, C. J. Med. Chem. 1986, 29, 2298. (c) Holt, D. A.; Levy, M. A.; Ladd, D. L.; Oh, H.-J.; Erb, J. M.; Heaslip, J. I.; Brandt, M.; Metcalf, B. W. J. Med. Chem. 1990, 33, 937. (d) Holt, D. A.; Levy, M. A.; Oh, H.-J.; Erb, J. M.; Heaslip, J. I.; Brandt, M.; Lan-Hargest, H. Y.; Metcalf, B. W. J. Med. Chem. 1990, 33, 943. (e) Stoner, E. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 1990, 37, 375. (f) Levy, M. A.; Metcalf, B. W.; Brandt, M.; Erb, J. M.; Oh, H.-J.; Heaslip, J. I.; Yen, H.-K.; Rozamus, L. W.; Holt, D. A. Bioorg. Chem. 1991, 19, 245. (g) Haase-Held, M.; Hatzis, M.; Mann, J. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1992, 2999. (h) Frye, S. V.; Haffner, C. D.; Maloney, P. R.; Mook, Jr. R. A.; Dorsey, Jr. G. F.; Hiner, R. N.; Cribbs, C. M.; Wheeler, T. N.; Ray, J. A.; Andrews, R. C.; Batchelor, K. W.; Bramson, H. N.; Stuart, J. D.; Schweiker, S. L.; Arnold, J. V.; Croom, S.; Bickett, D. M.; Moss, M. L.; Tian, G.; Unwalla, R. J.; Lee, F. W.; Tippin, T. K.; James, M. K.; Grizzle, M. K.; Long, J. E.; Schuster, S. V. J. Med. Chem. 1994, 37, 2352. (i) Haffner, C. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 1349. (j) Li, X.; Singh, S. M.; Luu-The, V.; Côté, J.; Laplante, S.; Labrie, F. Bioorg. Med. Chem. 1996, 4, 55. (k) Guarna, A.; Belle, C.; Machetti, F.; Occhiato, E. G.; Payne, A. H.; Cassiani, C.; Comerci, A.; Danza, G.; De Bellis, A.; Dini, S. J. Med. Chem. 1997, 40, 1112.
12. For recent studies of steroidal inhibitors of 5α-reductase, see: (a) Rasmusson, G. H.; Reynolds, G. F.; Utne, T.; Jobson, R. B.; Primka, R. L.; Berman, C.; Brooks, J. R. J. Med. Chem. 1984, 27, 1690. (b) Rasmusson, G. H.; Reynolds, G. F.; Steinberg, N. G.; Walton, E.; Patel, G. F.; Liang, T.; Cascieri, M. A.; Cheung, A. H.; Brooks, J. R.; Berman, C. J. Med. Chem. 1986, 29, 2298. (c) Holt, D. A.; Levy, M. A.; Ladd, D. L.; Oh, H.-J.; Erb, J. M.; Heaslip, J. I.; Brandt, M.; Metcalf, B. W. J. Med. Chem. 1990, 33, 937. (d) Holt, D. A.; Levy, M. A.; Oh, H.-J.; Erb, J. M.; Heaslip, J. I.; Brandt, M.; Lan-Hargest, H. Y.; Metcalf, B. W. J. Med. Chem. 1990, 33, 943. (e) Stoner, E. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 1990, 37, 375. (f) Levy, M. A.; Metcalf, B. W.; Brandt, M.; Erb, J. M.; Oh, H.-J.; Heaslip, J. I.; Yen, H.-K.; Rozamus, L. W.; Holt, D. A. Bioorg. Chem. 1991, 19, 245. (g) Haase-Held, M.; Hatzis, M.; Mann, J. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1992, 2999. (h) Frye, S. V.; Haffner, C. D.; Maloney, P. R.; Mook, Jr. R. A.; Dorsey, Jr. G. F.; Hiner, R. N.; Cribbs, C. M.; Wheeler, T. N.; Ray, J. A.; Andrews, R. C.; Batchelor, K. W.; Bramson, H. N.; Stuart, J. D.; Schweiker, S. L.; Arnold, J. V.; Croom, S.; Bickett, D. M.; Moss, M. L.; Tian, G.; Unwalla, R. J.; Lee, F. W.; Tippin, T. K.; James, M. K.; Grizzle, M. K.; Long, J. E.; Schuster, S. V. J. Med. Chem. 1994, 37, 2352. (i) Haffner, C. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 1349. (j) Li, X.; Singh, S. M.; Luu-The, V.; Côté, J.; Laplante, S.; Labrie, F. Bioorg. Med. Chem. 1996, 4, 55. (k) Guarna, A.; Belle, C.; Machetti, F.; Occhiato, E. G.; Payne, A. H.; Cassiani, C.; Comerci, A.; Danza, G.; De Bellis, A.; Dini, S. J. Med. Chem. 1997, 40, 1112.
13. For recent studies of steroidal inhibitors of 5α-reductase, see: (a) Rasmusson, G. H.; Reynolds, G. F.; Utne, T.; Jobson, R. B.; Primka, R. L.; Berman, C.; Brooks, J. R. J. Med. Chem. 1984, 27, 1690. (b) Rasmusson, G. H.; Reynolds, G. F.; Steinberg, N. G.; Walton, E.; Patel, G. F.; Liang, T.; Cascieri, M. A.; Cheung, A. H.; Brooks, J. R.; Berman, C. J. Med. Chem. 1986, 29, 2298. (c) Holt, D. A.; Levy, M. A.; Ladd, D. L.; Oh, H.-J.; Erb, J. M.; Heaslip, J. I.; Brandt, M.; Metcalf, B. W. J. Med. Chem. 1990, 33, 937. (d) Holt, D. A.; Levy, M. A.; Oh, H.-J.; Erb, J. M.; Heaslip, J. I.; Brandt, M.; Lan-Hargest, H. Y.; Metcalf, B. W. J. Med. Chem. 1990, 33, 943. (e) Stoner, E. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 1990, 37, 375. (f) Levy, M. A.; Metcalf, B. W.; Brandt, M.; Erb, J. M.; Oh, H.-J.; Heaslip, J. I.; Yen, H.-K.; Rozamus, L. W.; Holt, D. A. Bioorg. Chem. 1991, 19, 245. (g) Haase-Held, M.; Hatzis, M.; Mann, J. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1992, 2999. (h) Frye, S. V.; Haffner, C. D.; Maloney, P. R.; Mook, Jr. R. A.; Dorsey, Jr. G. F.; Hiner, R. N.; Cribbs, C. M.; Wheeler, T. N.; Ray, J. A.; Andrews, R. C.; Batchelor, K. W.; Bramson, H. N.; Stuart, J. D.; Schweiker, S. L.; Arnold, J. V.; Croom, S.; Bickett, D. M.; Moss, M. L.; Tian, G.; Unwalla, R. J.; Lee, F. W.; Tippin, T. K.; James, M. K.; Grizzle, M. K.; Long, J. E.; Schuster, S. V. J. Med. Chem. 1994, 37, 2352. (i) Haffner, C. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 1349. (j) Li, X.; Singh, S. M.; Luu-The, V.; Côté, J.; Laplante, S.; Labrie, F. Bioorg. Med. Chem. 1996, 4, 55. (k) Guarna, A.; Belle, C.; Machetti, F.; Occhiato, E. G.; Payne, A. H.; Cassiani, C.; Comerci, A.; Danza, G.; De Bellis, A.; Dini, S. J. Med. Chem. 1997, 40, 1112.
14. For recent studies of steroidal inhibitors of 5α-reductase, see: (a) Rasmusson, G. H.; Reynolds, G. F.; Utne, T.; Jobson, R. B.; Primka, R. L.; Berman, C.; Brooks, J. R. J. Med. Chem. 1984, 27, 1690. (b) Rasmusson, G. H.; Reynolds, G. F.; Steinberg, N. G.; Walton, E.; Patel, G. F.; Liang, T.; Cascieri, M. A.; Cheung, A. H.; Brooks, J. R.; Berman, C. J. Med. Chem. 1986, 29, 2298. (c) Holt, D. A.; Levy, M. A.; Ladd, D. L.; Oh, H.-J.; Erb, J. M.; Heaslip, J. I.; Brandt, M.; Metcalf, B. W. J. Med. Chem. 1990, 33, 937. (d) Holt, D. A.; Levy, M. A.; Oh, H.-J.; Erb, J. M.; Heaslip, J. I.; Brandt, M.; Lan-Hargest, H. Y.; Metcalf, B. W. J. Med. Chem. 1990, 33, 943. (e) Stoner, E. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 1990, 37, 375. (f) Levy, M. A.; Metcalf, B. W.; Brandt, M.; Erb, J. M.; Oh, H.-J.; Heaslip, J. I.; Yen, H.-K.; Rozamus, L. W.; Holt, D. A. Bioorg. Chem. 1991, 19, 245. (g) Haase-Held, M.; Hatzis, M.; Mann, J. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1992, 2999. (h) Frye, S. V.; Haffner, C. D.; Maloney, P. R.; Mook, Jr. R. A.; Dorsey, Jr. G. F.; Hiner, R. N.; Cribbs, C. M.; Wheeler, T. N.; Ray, J. A.; Andrews, R. C.; Batchelor, K. W.; Bramson, H. N.; Stuart, J. D.; Schweiker, S. L.; Arnold, J. V.; Croom, S.; Bickett, D. M.; Moss, M. L.; Tian, G.; Unwalla, R. J.; Lee, F. W.; Tippin, T. K.; James, M. K.; Grizzle, M. K.; Long, J. E.; Schuster, S. V. J. Med. Chem. 1994, 37, 2352. (i) Haffner, C. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 1349. (j) Li, X.; Singh, S. M.; Luu-The, V.; Côté, J.; Laplante, S.; Labrie, F. Bioorg. Med. Chem. 1996, 4, 55. (k) Guarna, A.; Belle, C.; Machetti, F.; Occhiato, E. G.; Payne, A. H.; Cassiani, C.; Comerci, A.; Danza, G.; De Bellis, A.; Dini, S. J. Med. Chem. 1997, 40, 1112.
15. For recent studies of steroidal inhibitors of 5α-reductase, see: (a) Rasmusson, G. H.; Reynolds, G. F.; Utne, T.; Jobson, R. B.; Primka, R. L.; Berman, C.; Brooks, J. R. J. Med. Chem. 1984, 27, 1690. (b) Rasmusson, G. H.; Reynolds, G. F.; Steinberg, N. G.; Walton, E.; Patel, G. F.; Liang, T.; Cascieri, M. A.; Cheung, A. H.; Brooks, J. R.; Berman, C. J. Med. Chem. 1986, 29, 2298. (c) Holt, D. A.; Levy, M. A.; Ladd, D. L.; Oh, H.-J.; Erb, J. M.; Heaslip, J. I.; Brandt, M.; Metcalf, B. W. J. Med. Chem. 1990, 33, 937. (d) Holt, D. A.; Levy, M. A.; Oh, H.-J.; Erb, J. M.; Heaslip, J. I.; Brandt, M.; Lan-Hargest, H. Y.; Metcalf, B. W. J. Med. Chem. 1990, 33, 943. (e) Stoner, E. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 1990, 37, 375. (f) Levy, M. A.; Metcalf, B. W.; Brandt, M.; Erb, J. M.; Oh, H.-J.; Heaslip, J. I.; Yen, H.-K.; Rozamus, L. W.; Holt, D. A. Bioorg. Chem. 1991, 19, 245. (g) Haase-Held, M.; Hatzis, M.; Mann, J. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1992, 2999. (h) Frye, S. V.; Haffner, C. D.; Maloney, P. R.; Mook, Jr. R. A.; Dorsey, Jr. G. F.; Hiner, R. N.; Cribbs, C. M.; Wheeler, T. N.; Ray, J. A.; Andrews, R. C.; Batchelor, K. W.; Bramson, H. N.; Stuart, J. D.; Schweiker, S. L.; Arnold, J. V.; Croom, S.; Bickett, D. M.; Moss, M. L.; Tian, G.; Unwalla, R. J.; Lee, F. W.; Tippin, T. K.; James, M. K.; Grizzle, M. K.; Long, J. E.; Schuster, S. V. J. Med. Chem. 1994, 37, 2352. (i) Haffner, C. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 1349. (j) Li, X.; Singh, S. M.; Luu-The, V.; Côté, J.; Laplante, S.; Labrie, F. Bioorg. Med. Chem. 1996, 4, 55. (k) Guarna, A.; Belle, C.; Machetti, F.; Occhiato, E. G.; Payne, A. H.; Cassiani, C.; Comerci, A.; Danza, G.; De Bellis, A.; Dini, S. J. Med. Chem. 1997, 40, 1112.
16. For recent studies of steroidal inhibitors of 5α-reductase, see: (a) Rasmusson, G. H.; Reynolds, G. F.; Utne, T.; Jobson, R. B.; Primka, R. L.; Berman, C.; Brooks, J. R. J. Med. Chem. 1984, 27, 1690. (b) Rasmusson, G. H.; Reynolds, G. F.; Steinberg, N. G.; Walton, E.; Patel, G. F.; Liang, T.; Cascieri, M. A.; Cheung, A. H.; Brooks, J. R.; Berman, C. J. Med. Chem. 1986, 29, 2298. (c) Holt, D. A.; Levy, M. A.; Ladd, D. L.; Oh, H.-J.; Erb, J. M.; Heaslip, J. I.; Brandt, M.; Metcalf, B. W. J. Med. Chem. 1990, 33, 937. (d) Holt, D. A.; Levy, M. A.; Oh, H.-J.; Erb, J. M.; Heaslip, J. I.; Brandt, M.; Lan-Hargest, H. Y.; Metcalf, B. W. J. Med. Chem. 1990, 33, 943. (e) Stoner, E. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 1990, 37, 375. (f) Levy, M. A.; Metcalf, B. W.; Brandt, M.; Erb, J. M.; Oh, H.-J.; Heaslip, J. I.; Yen, H.-K.; Rozamus, L. W.; Holt, D. A. Bioorg. Chem. 1991, 19, 245. (g) Haase-Held, M.; Hatzis, M.; Mann, J. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1992, 2999. (h) Frye, S. V.; Haffner, C. D.; Maloney, P. R.; Mook, Jr. R. A.; Dorsey, Jr. G. F.; Hiner, R. N.; Cribbs, C. M.; Wheeler, T. N.; Ray, J. A.; Andrews, R. C.; Batchelor, K. W.; Bramson, H. N.; Stuart, J. D.; Schweiker, S. L.; Arnold, J. V.; Croom, S.; Bickett, D. M.; Moss, M. L.; Tian, G.; Unwalla, R. J.; Lee, F. W.; Tippin, T. K.; James, M. K.; Grizzle, M. K.; Long, J. E.; Schuster, S. V. J. Med. Chem. 1994, 37, 2352. (i) Haffner, C. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 1349. (j) Li, X.; Singh, S. M.; Luu-The, V.; Côté, J.; Laplante, S.; Labrie, F. Bioorg. Med. Chem. 1996, 4, 55. (k) Guarna, A.; Belle, C.; Machetti, F.; Occhiato, E. G.; Payne, A. H.; Cassiani, C.; Comerci, A.; Danza, G.; De Bellis, A.; Dini, S. J. Med. Chem. 1997, 40, 1112.
17. For recent studies of steroidal inhibitors of 5α-reductase, see: (a) Rasmusson, G. H.; Reynolds, G. F.; Utne, T.; Jobson, R. B.; Primka, R. L.; Berman, C.; Brooks, J. R. J. Med. Chem. 1984, 27, 1690. (b) Rasmusson, G. H.; Reynolds, G. F.; Steinberg, N. G.; Walton, E.; Patel, G. F.; Liang, T.; Cascieri, M. A.; Cheung, A. H.; Brooks, J. R.; Berman, C. J. Med. Chem. 1986, 29, 2298. (c) Holt, D. A.; Levy, M. A.; Ladd, D. L.; Oh, H.-J.; Erb, J. M.; Heaslip, J. I.; Brandt, M.; Metcalf, B. W. J. Med. Chem. 1990, 33, 937. (d) Holt, D. A.; Levy, M. A.; Oh, H.-J.; Erb, J. M.; Heaslip, J. I.; Brandt, M.; Lan-Hargest, H. Y.; Metcalf, B. W. J. Med. Chem. 1990, 33, 943. (e) Stoner, E. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 1990, 37, 375. (f) Levy, M. A.; Metcalf, B. W.; Brandt, M.; Erb, J. M.; Oh, H.-J.; Heaslip, J. I.; Yen, H.-K.; Rozamus, L. W.; Holt, D. A. Bioorg. Chem. 1991, 19, 245. (g) Haase-Held, M.; Hatzis, M.; Mann, J. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1992, 2999. (h) Frye, S. V.; Haffner, C. D.; Maloney, P. R.; Mook, Jr. R. A.; Dorsey, Jr. G. F.; Hiner, R. N.; Cribbs, C. M.; Wheeler, T. N.; Ray, J. A.; Andrews, R. C.; Batchelor, K. W.; Bramson, H. N.; Stuart, J. D.; Schweiker, S. L.; Arnold, J. V.; Croom, S.; Bickett, D. M.; Moss, M. L.; Tian, G.; Unwalla, R. J.; Lee, F. W.; Tippin, T. K.; James, M. K.; Grizzle, M. K.; Long, J. E.; Schuster, S. V. J. Med. Chem. 1994, 37, 2352. (i) Haffner, C. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 1349. (j) Li, X.; Singh, S. M.; Luu-The, V.; Côté, J.; Laplante, S.; Labrie, F. Bioorg. Med. Chem. 1996, 4, 55. (k) Guarna, A.; Belle, C.; Machetti, F.; Occhiato, E. G.; Payne, A. H.; Cassiani, C.; Comerci, A.; Danza, G.; De Bellis, A.; Dini, S. J. Med. Chem. 1997, 40, 1112.
18. (a) Gormley, G. J.; Stoner, E.; Bruskewitz, R. C.; Imperato-McGinley, J.; Walsh, P. C.; McConnell, J. D.; Andriole, G. L.; Geller, J.; Bracken, B. R.; Tenover, J. S.; Vaughan, E. D.; Pappas, F.; Taylor, A.; Binkowitz, B.; Ng, J. N. Engl. J. Med. 1992, 327, 1185.
19. (b) Rittmaster, R. S. N. Engl. J. Med. 1994, 330, 120.
20. For recent studies of nonsteroidal inhibitors of 5α-reductase, see: (a) Nakai, H.; Terashima, H; Arai, Y. Ono Pharmaceutical Co., Ltd. EP 0 291 245, 1988; Chem. Abstr. 1989, 110, 212384t, 708. (b) Jones, C. D.; Audia, J. E.; Lawhorn, D. E.; McQuaid, L. A.; Nerbauer, B. L.; Pike, A. J.; Pennington, P. A.; Stamm, N. B.; Toomey, R. E.; Hirsch, K. S. J. Med. Chem. 1993, 36, 421. (c) Audia, J. E.; Lawhorn, D. E.; Deeter, J. B. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 7001. (d) Abell, A. D. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994, 4, 2327. (e) Holt, D. A.; Yamashita, D. S.; Konialian-Beck, A. L.; Luengo, J. I.; Abell, A. D.; Bergsma, D. J.; Brandt, M.; Levy, M. J. Med. Chem. 1995, 38, 13. (f) Kenny, B.; Ballard, S.; Blagg, J.; Fox, D. J. Med. Chem. 1997, 40, 1293. (g) Kato, M.; Komoda, K.; Namera, A.; Sakai, Y.; Okada, S.; Yamada, A.; Yokoyama, K.; Migita, E.; Minobe, Y.; Tani, T. Chem. Pharm. Bull. 1997, 45, 1767. (h) Ishibashi, K.; Nakajima, K.; Sugioka, Y.; Sugiyama, M.; Hamada, T.; Horikoshi, H.; Nishi, T. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 561.
21. For recent studies of nonsteroidal inhibitors of 5α-reductase, see: (a) Nakai, H.; Terashima, H; Arai, Y. Ono Pharmaceutical Co., Ltd. EP 0 291 245, 1988; Chem. Abstr. 1989, 110, 212384t, 708. (b) Jones, C. D.; Audia, J. E.; Lawhorn, D. E.; McQuaid, L. A.; Nerbauer, B. L.; Pike, A. J.; Pennington, P. A.; Stamm, N. B.; Toomey, R. E.; Hirsch, K. S. J. Med. Chem. 1993, 36, 421. (c) Audia, J. E.; Lawhorn, D. E.; Deeter, J. B. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 7001. (d) Abell, A. D. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994, 4, 2327. (e) Holt, D. A.; Yamashita, D. S.; Konialian-Beck, A. L.; Luengo, J. I.; Abell, A. D.; Bergsma, D. J.; Brandt, M.; Levy, M. J. Med. Chem. 1995, 38, 13. (f) Kenny, B.; Ballard, S.; Blagg, J.; Fox, D. J. Med. Chem. 1997, 40, 1293. (g) Kato, M.; Komoda, K.; Namera, A.; Sakai, Y.; Okada, S.; Yamada, A.; Yokoyama, K.; Migita, E.; Minobe, Y.; Tani, T. Chem. Pharm. Bull. 1997, 45, 1767. (h) Ishibashi, K.; Nakajima, K.; Sugioka, Y.; Sugiyama, M.; Hamada, T.; Horikoshi, H.; Nishi, T. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 561.
22. For recent studies of nonsteroidal inhibitors of 5α-reductase, see: (a) Nakai, H.; Terashima, H; Arai, Y. Ono Pharmaceutical Co., Ltd. EP 0 291 245, 1988; Chem. Abstr. 1989, 110, 212384t, 708. (b) Jones, C. D.; Audia, J. E.; Lawhorn, D. E.; McQuaid, L. A.; Nerbauer, B. L.; Pike, A. J.; Pennington, P. A.; Stamm, N. B.; Toomey, R. E.; Hirsch, K. S. J. Med. Chem. 1993, 36, 421. (c) Audia, J. E.; Lawhorn, D. E.; Deeter, J. B. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 7001. (d) Abell, A. D. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994, 4, 2327. (e) Holt, D. A.; Yamashita, D. S.; Konialian-Beck, A. L.; Luengo, J. I.; Abell, A. D.; Bergsma, D. J.; Brandt, M.; Levy, M. J. Med. Chem. 1995, 38, 13. (f) Kenny, B.; Ballard, S.; Blagg, J.; Fox, D. J. Med. Chem. 1997, 40, 1293. (g) Kato, M.; Komoda, K.; Namera, A.; Sakai, Y.; Okada, S.; Yamada, A.; Yokoyama, K.; Migita, E.; Minobe, Y.; Tani, T. Chem. Pharm. Bull. 1997, 45, 1767. (h) Ishibashi, K.; Nakajima, K.; Sugioka, Y.; Sugiyama, M.; Hamada, T.; Horikoshi, H.; Nishi, T. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 561.
23. For recent studies of nonsteroidal inhibitors of 5α-reductase, see: (a) Nakai, H.; Terashima, H; Arai, Y. Ono Pharmaceutical Co., Ltd. EP 0 291 245, 1988; Chem. Abstr. 1989, 110, 212384t, 708. (b) Jones, C. D.; Audia, J. E.; Lawhorn, D. E.; McQuaid, L. A.; Nerbauer, B. L.; Pike, A. J.; Pennington, P. A.; Stamm, N. B.; Toomey, R. E.; Hirsch, K. S. J. Med. Chem. 1993, 36, 421. (c) Audia, J. E.; Lawhorn, D. E.; Deeter, J. B. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 7001. (d) Abell, A. D. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994, 4, 2327. (e) Holt, D. A.; Yamashita, D. S.; Konialian-Beck, A. L.; Luengo, J. I.; Abell, A. D.; Bergsma, D. J.; Brandt, M.; Levy, M. J. Med. Chem. 1995, 38, 13. (f) Kenny, B.; Ballard, S.; Blagg, J.; Fox, D. J. Med. Chem. 1997, 40, 1293. (g) Kato, M.; Komoda, K.; Namera, A.; Sakai, Y.; Okada, S.; Yamada, A.; Yokoyama, K.; Migita, E.; Minobe, Y.; Tani, T. Chem. Pharm. Bull. 1997, 45, 1767. (h) Ishibashi, K.; Nakajima, K.; Sugioka, Y.; Sugiyama, M.; Hamada, T.; Horikoshi, H.; Nishi, T. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 561.
24. For recent studies of nonsteroidal inhibitors of 5α-reductase, see: (a) Nakai, H.; Terashima, H; Arai, Y. Ono Pharmaceutical Co., Ltd. EP 0 291 245, 1988; Chem. Abstr. 1989, 110, 212384t, 708. (b) Jones, C. D.; Audia, J. E.; Lawhorn, D. E.; McQuaid, L. A.; Nerbauer, B. L.; Pike, A. J.; Pennington, P. A.; Stamm, N. B.; Toomey, R. E.; Hirsch, K. S. J. Med. Chem. 1993, 36, 421. (c) Audia, J. E.; Lawhorn, D. E.; Deeter, J. B. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 7001. (d) Abell, A. D. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994, 4, 2327. (e) Holt, D. A.; Yamashita, D. S.; Konialian-Beck, A. L.; Luengo, J. I.; Abell, A. D.; Bergsma, D. J.; Brandt, M.; Levy, M. J. Med. Chem. 1995, 38, 13. (f) Kenny, B.; Ballard, S.; Blagg, J.; Fox, D. J. Med. Chem. 1997, 40, 1293. (g) Kato, M.; Komoda, K.; Namera, A.; Sakai, Y.; Okada, S.; Yamada, A.; Yokoyama, K.; Migita, E.; Minobe, Y.; Tani, T. Chem. Pharm. Bull. 1997, 45, 1767. (h) Ishibashi, K.; Nakajima, K.; Sugioka, Y.; Sugiyama, M.; Hamada, T.; Horikoshi, H.; Nishi, T. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 561.
25. For recent studies of nonsteroidal inhibitors of 5α-reductase, see: (a) Nakai, H.; Terashima, H; Arai, Y. Ono Pharmaceutical Co., Ltd. EP 0 291 245, 1988; Chem. Abstr. 1989, 110, 212384t, 708. (b) Jones, C. D.; Audia, J. E.; Lawhorn, D. E.; McQuaid, L. A.; Nerbauer, B. L.; Pike, A. J.; Pennington, P. A.; Stamm, N. B.; Toomey, R. E.; Hirsch, K. S. J. Med. Chem. 1993, 36, 421. (c) Audia, J. E.; Lawhorn, D. E.; Deeter, J. B. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 7001. (d) Abell, A. D. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994, 4, 2327. (e) Holt, D. A.; Yamashita, D. S.; Konialian-Beck, A. L.; Luengo, J. I.; Abell, A. D.; Bergsma, D. J.; Brandt, M.; Levy, M. J. Med. Chem. 1995, 38, 13. (f) Kenny, B.; Ballard, S.; Blagg, J.; Fox, D. J. Med. Chem. 1997, 40, 1293. (g) Kato, M.; Komoda, K.; Namera, A.; Sakai, Y.; Okada, S.; Yamada, A.; Yokoyama, K.; Migita, E.; Minobe, Y.; Tani, T. Chem. Pharm. Bull. 1997, 45, 1767. (h) Ishibashi, K.; Nakajima, K.; Sugioka, Y.; Sugiyama, M.; Hamada, T.; Horikoshi, H.; Nishi, T. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 561.
26. For recent studies of nonsteroidal inhibitors of 5α-reductase, see: (a) Nakai, H.; Terashima, H; Arai, Y. Ono Pharmaceutical Co., Ltd. EP 0 291 245, 1988; Chem. Abstr. 1989, 110, 212384t, 708. (b) Jones, C. D.; Audia, J. E.; Lawhorn, D. E.; McQuaid, L. A.; Nerbauer, B. L.; Pike, A. J.; Pennington, P. A.; Stamm, N. B.; Toomey, R. E.; Hirsch, K. S. J. Med. Chem. 1993, 36, 421. (c) Audia, J. E.; Lawhorn, D. E.; Deeter, J. B. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 7001. (d) Abell, A. D. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994, 4, 2327. (e) Holt, D. A.; Yamashita, D. S.; Konialian-Beck, A. L.; Luengo, J. I.; Abell, A. D.; Bergsma, D. J.; Brandt, M.; Levy, M. J. Med. Chem. 1995, 38, 13. (f) Kenny, B.; Ballard, S.; Blagg, J.; Fox, D. J. Med. Chem. 1997, 40, 1293. (g) Kato, M.; Komoda, K.; Namera, A.; Sakai, Y.; Okada, S.; Yamada, A.; Yokoyama, K.; Migita, E.; Minobe, Y.; Tani, T. Chem. Pharm. Bull. 1997, 45, 1767. (h) Ishibashi, K.; Nakajima, K.; Sugioka, Y.; Sugiyama, M.; Hamada, T.; Horikoshi, H.; Nishi, T. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 561.
27. For recent studies of nonsteroidal inhibitors of 5α-reductase, see: (a) Nakai, H.; Terashima, H; Arai, Y. Ono Pharmaceutical Co., Ltd. EP 0 291 245, 1988; Chem. Abstr. 1989, 110, 212384t, 708. (b) Jones, C. D.; Audia, J. E.; Lawhorn, D. E.; McQuaid, L. A.; Nerbauer, B. L.; Pike, A. J.; Pennington, P. A.; Stamm, N. B.; Toomey, R. E.; Hirsch, K. S. J. Med. Chem. 1993, 36, 421. (c) Audia, J. E.; Lawhorn, D. E.; Deeter, J. B. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 7001. (d) Abell, A. D. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994, 4, 2327. (e) Holt, D. A.; Yamashita, D. S.; Konialian-Beck, A. L.; Luengo, J. I.; Abell, A. D.; Bergsma, D. J.; Brandt, M.; Levy, M. J. Med. Chem. 1995, 38, 13. (f) Kenny, B.; Ballard, S.; Blagg, J.; Fox, D. J. Med. Chem. 1997, 40, 1293. (g) Kato, M.; Komoda, K.; Namera, A.; Sakai, Y.; Okada, S.; Yamada, A.; Yokoyama, K.; Migita, E.; Minobe, Y.; Tani, T. Chem. Pharm. Bull. 1997, 45, 1767. (h) Ishibashi, K.; Nakajima, K.; Sugioka, Y.; Sugiyama, M.; Hamada, T.; Horikoshi, H.; Nishi, T. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 561.
28. (a) Kumazawa, T.; Takami, H.; Kishibayashi, N.; Ishii, A.; Nagahara, Y.; Hirayama, N.; Obase, H. J. Med. Chem. 1995, 38, 2887.
29. (b) Takami, H.; Koshimura, H.; Kishibayashi, N.; Ishii, A.; Nonaka, H.; Aoyama, S.; Kase, H.; Kumazawa, T. J. Med. Chem. 1996, 39, 5047.
30. Bald, E.; Saigo, K.; Mukaiyama, T. Chem. Lett. 1975, 26, 61.
31. Marzoni, G.; Garbrecht, W. L. Synthesis 1987, 651.
32. Aniline 27 was derived from 3-hydroxyacetophenone in three steps: introduction of butyric acid moiety, nitration, and reduction to amine.
33. Brooks, J. R.; Berman, C.; Primka, R. L.; Reynolds, G. F.; Rasmusson, G. H. Steroids 1986, 47, 1.